Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-720381)
Le pédicule d’un rein ou des deux clampé pour couper le flux sanguin, l’uretère gauche ligaturé, ou du cisplatine injecté dans le péritoine : 750 souris et 750 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, 1 000 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré et 500 un niveau sévère. Les chirurgies durent jusqu’à deux heures sous anesthésie générale, et souris et rats reçoivent ensuite les composés à tester par voie intranasale, intratrachéale, intramusculaire, intradermique, orale, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Le porteur ne décrit qu’une douleur « modérée durant 3 jours environ » après les chirurgies, alors qu’un tiers d’entre eux relève d’un niveau de souffrance sévère. L’effectif de dix rongeurs par groupe peut être porté à vingt si les analyses réclament un volume de prélèvement plus important, le nombre d’individus utilisés suivant ainsi les besoins de la bioanalyse.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif est de tester l’efficacité thérapeutique de composés chimiques ou biologiques dans des modèles de lésions rénales résultant en des états inflammatoires aigus et chroniques du rein : lésions dues à une ischémie/reperfusion rénale ou à une obstruction urétérale unilatérale causant de la fibrose. En général, la lésion rénale initiale est associée à une insuffisance rénale aiguë (déclin rapide et potentiellement réversible de la fonction rénale), tandis que la fibrose tend à se produire dans le cadre de la maladie rénale chronique. La maladie rénale chronique peut par ailleurs résulter d’une non résolution d’insuffisance aiguë. Chez l’homme, plusieurs agressions initiales peuvent déclencher des lésions rénales. L’objectif de ce projet est de modéliser chez le rongeur deux d’entre elles : l’ischémie-reperfusion (arrêt temporaire du flux sanguin dans un rein ou les deux), et l’obstruction des voies urinaires (uretère). Ces modèles nous permettront de tester des candidats médicaments visant à traiter des patients présentant des lésions rénales. Les lésions d’ischémie reperfusion (IR) rénales sont une cause fréquente d’insuffisance rénale aiguë chez les patients. Aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible. Parmi les modèles in vivo existants, le modèle de clampage du pédicule rénal (contenant les vaisseaux sanguins rénaux) chez la souris est couramment décrit dans la littérature et utilisé en raison de l’existence de nombreuses souches de souris transgéniques. Ce clampage temporaire génère une ischémie rénale. Selon l’objectif à atteindre, le clampage peut être réalisé sur un rein (pour mimer une ischémie-reperfusion au cours de la transplantation de l’organe) ou sur les deux reins à la fois (pour mimer une ischémie-reperfusion secondaire à une forte hypotension). Aucun traitement n’existe à ce jour pour la fibrose rénale chez l’homme. Le modèle d’obstruction urétérale unilatérale (UUO) sera utilisé pour modéliser des affections rénales aboutissant à un fibrose rénale. Ce modèle d’obstruction urétérale se caractérise par une dilatation tubulaire, une expansion interstitielle, une perte de masse tubulaire proximale, une hypertrophie, une hydronéphrose, une infiltration de leucocytes, la mort des cellules épithéliales tubulaires et la présence de fibroblastes, qui conduisent tous à une fibrose tubulo-interstitielle progressive.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra de tester de nouvelles molécules candidates pour une utilisation mode préventif ou thérapeutique sur les lésions rénales. A terme, cela permettra l’introduction en clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces lésions rénales pour laquelle les options sont pour le moment limitées.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les lésions rénales seront induites sur des animaux sevrés de plus de 6 semaines soit ischémie reperfusion unilatérale ou bilatérale rénale ou par ligature de l’uretère gauche soit par administration de cisplatine (intrapritonéale). Les trois procédures chirurgicales auront lieu sous anesthésie générale qui durera au maximum deux heures. Le cisplatine sera administré sur animal vigile (5 min maximum) ou anesthésié (30 minutes maximum). Afin d’évaluer l’efficacité de potentiels traitements sur les lésions rénales, des composés chimiques ou biologiques pourront être administrés aux animaux par toutes les voies possibles : intranasale et intratrachéale, sous anesthésie générale d’au maximum une heure; intramusculaire et intradermique sous anesthésie générale d’environ une heure avec analgésie ou en moins de 5 min sur animal vigile; orale sur animaux vigiles (acte bref d’une minute environ); sous cutanée et intrapéritonéale sur animal anesthésié ou vigile (acte bref d’une minute sur animal vigile, anesthésie d’au maximum une heure sinon). Les volumes administrés et fréquences d’administration respecteront les recommandations. Des prélèvements de sang ou d’urine pourront être réalisés. Les prélèvements de sang sur animal vigile prendront environ deux minutes. En fin de projet, les animaux seront euthanasiés pour récupération des tissus, organes, et du sang. Les études dureront au maximum 2 mois pour les modèles chirurgicaux et au maximum une semaine pour le cisplatine
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La constitution de groupes lors de la randomisation impliquera un remaniement des groupes sociaux qui pourra générer un stress léger durant moins de 3 jours. Les chirurgies pourront générer une douleur modérée durant 3 jours environ compte tenu de l’analgésie prévue. Dans le cas d’administrations par injections ou dans le cas de prélèvements sanguins, ceux-ci génèreront une douleur limitée à celle d’une piqûre d’aiguille.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après les trois procédures, les animaux seront mis à mort afin de pouvoir procéder à la récupération des organes et de grands volumes de sang, nécessaires pour évaluer l’efficacité des composés testés sur les maladies d’intérêt.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude des mécanismes impliqués ne peut être remplacée par des modèles cellulaires en raison des très nombreux types cellulaires composant le rein et de la complexité des voies de signalisation cellulaire modifiées par l’ischémie reperfusion rénale ou l’obstruction des voies urinaires, à l’origine de fibrose. Ainsi, ce projet ne peut être évalué que dans un modèle in vivo chez l’animal tant pour la compréhension précise de ces phénomènes que pour la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe est réduit au minimum nécessaire pour permettre une analyse statistique fiable des résultats. Dans le cas où des composés auraient besoin d’être testés dans les trois modèles au même moment, les animaux sham seront mis en commun pour ne pas être dédoublés. Sur la base de la littérature, le nombre minimum permettant d’obtenir une puissance statistique suffisante pour conclure est de 10 animaux par groupe. Cependant, les premières études visant à établir les modèles permettront de modifier au besoin ce nombre, s’il est insuffisant, ou au contraire s’il peut être réduit. Dans le cas où la bioanalyse suite aux prélèvements nécessiterait un volume trop important de fluides, le nombre d’animaux devra être augmenté, jusqu’à au maximum 20 animaux par groupe. Dans le cas de prélèvements terminaux à différents points de temps (collecte d’organes/tissus), un groupe d’animaux devra être inclus pour chaque point de temps. Le nombre d’animaux nécessaire a été validé par une analyse statistique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures chirurgicales seront réalisées sous anesthésie générale et analgésique avec maintien de la température corporelle via l’utilisation de plaque chauffante thermostatée. Une surveillance quotidienne stricte, avec évaluation du réveil et de l’état de santé post-opératoire, permet de détecter rapidement toute complication éventuelle et d’adapter immédiatement la prise en charge, en respect des points limites préétablis, en particulier par un traitement analgésique adapté. Les animaux recevront une analgésie préalable à la chirurgie (buprénorphine au moins 30 minutes avant la chirurgie) et un anesthésique local sera utilisé (SC autour du site d’ouverture chirurgicale au moins 5 minutes avant, et sur le feuillet musculaire avant fermeture de la peau). En cours d’étude, les animaux seront pesés 2 fois par semaine jusqu’à la chirurgie puis tous les jours à partir de la chirurgie. La déshydratation sera évaluée quotidiennement à partir de la chirurgie et les animaux déshydratés seront réhydratés par voie sous cutanée. A partir de la chirurgie, de la nourriture gélifiée sera placée en fond de cage, pendant une semaine Les points limites concernent l’état général de l’animal et sont listés en détail dans la procédure. Si la litière venait à se souiller plus rapidement que ce qui est constaté habituellement, la fréquence de change des cages sera augmentée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces modèles sont décrits dans la littérature chez le rat et la souris. Les mâles seront privilégiés car leur utilisation est bien décrite dans la littérature. La souris sera privilégiée lorsque l’utilisation de souches génétiquement modifiées est nécessaire. Seuls des animaux sevrés seront utilisés (jeunes adultes et adultes, 6 semaines minimum), tel que référencé dans la littérature.