Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-827665)
3 402 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance allant de léger à sévère. Elles reçoivent des cellules leucémiques dans la veine de la queue, parfois après une irradiation de cinq minutes sans anesthésie destinée à détruire une partie de leurs défenses, puis une injection quotidienne dans l’abdomen pendant vingt et un jours, une capsule implantée sous la peau du dos et des ponctions de moelle osseuse dans le fémur. Une partie d’entre elles est laissée aller jusqu’au point limite terminal pour mesurer la durée de survie. Le porteur justifie le choix de la souris par le fait qu’elle partage 99 % de ses gènes avec l’être humain et que sa génétique et son comportement sont « parfaitement connus », ce qui permettrait selon lui de « mesurer très facilement » leur bien-être, leur souffrance et leur angoisse.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet s’intéresse à un sous-type de cancer du sang appelé leucémie. Cette maladie est causée par une modification des molécules d’ADN présentes dans les cellules à l’origine des globules rouges et blancs. On observe chez les patients atteints d’une leucémie un blocage de la production de globules blancs fonctionnels, qui s’accumulent dans la moelle osseuse. Les études menées sur des modèles souris de leucémie ont permis d’identifier le rôle essentiel de deux éléments cellulaires (on parle de protéines) dans la réponse au traitement. En effet, en absence de traitement, ces protéines sont déréglées dans les cellules leucémiques et ne contrôlent donc plus leur survie et leurs fonctions. Les précédents travaux ont identifié deux médicaments qui permettent l’élimination des cellules leucémiques notamment en redonnant à ces protéines leur rôle de régulateur de la survie des cellules. Nous cherchons maintenant à déterminer le rôle respectif de chacune de ces protéines et aussi quelle partie de l’une de ces protéines permet d’éliminer les cellules leucémiques en réponse au traitement. Nous disposons au laboratoire d’un modèle de souris qui possède la même modification d’ADN que les patients et développe spontanément une leucémie. Lorsque ces souris tombent malades, nous pouvons récupérer les cellules leucémiques et les injecter dans de nouvelles souris pour obtenir un modèle fiable, répétable, que nous pouvons analyser en profondeur. Dans ce projet, nous produiront de nouvelles cellules leucémiques qui présentent différentes variations des protéines pour tester leur réponse au traitement. Des traitements allant de 3 heures à 21 jours seront administrés aux souris malades. Nous utiliserons également des souris ne possédant pas de système de défense immunitaire pour déterminer si ces défenses sont importantes pour guérir de la leucémie. Enfin, nous analyserons directement les cellules leucémiques pour comprendre comment elles réagissent au traitement. Nous mettrons également en place un système utilisant des souris afin d’obtenir un grand nombre de cellules à l’origine des cellules sanguines. Ce système permettra de faire des analyses approfondies au niveau de la cellule en utilisant un nombre réduit de souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces nouveaux travaux permettront de mieux comprendre le rôle de ces protéines dans la guérison de la leucémie ainsi que le rôle que joue le système immunitaire dans la réponse au traitement. A plus long-terme, comprendre les mécanismes qui permettent l’initiation de la leucémie mais également l’élimination des cellules cancéreuses après thérapie pourra amener à de nouveaux traitements dans les autres types de leucémie qui présentent un très mauvais pronostic.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les cellules leucémiques récupérées des souris développant spontanément la leucémie seront injectées par voie intra-veineuse (dans la veine caudale sur souris éveillée, durée de l’injection : 1 min) dans des souris ayant ou non un système immunitaire (cela permettant de déterminer le rôle du système de défense dans l’effet des traitements). Dans le cas des injections à des souris possédant un système immunitaire, une étape d’irradiation (permettant de détruire partiellement ces cellules de défense; durée 5 minutes sans anesthésie) sera parfois utilisée afin de faciliter la prise de greffe des cellules cancéreuses. Cette injection permettra le développement de la leucémie dans ces souris. Nous mettrons en place la stratégie thérapeutique en utilisant une combinaison de médicaments couramment utilisés pour traiter ce type de cancer. Cela correspond en l’administration quotidienne d’une molécule thérapeutique par injection intra-péritonéale (dans l’abdomen de la souris éveillée, durée de l’injection : 10 s) pendant 21 jours, pouvant être combiné à la mise en place sous la peau du dos de la souris d’une capsule permettant la libération continue du second médicament (implantation réalisée sous analgésie et anesthésie générale, l’opération dure une dizaine de minutes). Dans certaines expériences, d’autres traitements seront évalués en parallèle. Ils seront administrés soit dans l’eau de boisson, soit par injection intra-péritonéale quotidienne (2 à 6 jours max), pendant toute la durée de l’expérience. Le suivi du développement du cancer sera suivi par un prélèvement de la moelle osseuse au niveau du fémur. Il ne sera pas réalisé systématiquement, puisque le développement de la maladie peut être également détecté par une palpation de l’abdomen de la souris (détection d’une masse témoignant d’une prolifération importante des cellules cancéreuses dans la rate). Néanmoins, nous souhaiterons, sur quelques souris, vérifier la présence des cellules cancéreuses avant de détecter cette masse abdominale ou vérifier l’efficacité de nos traitements. Pour cela les souris seront anesthésiées et recevront un traitement anti-douleur préventif. Le prélèvement sera réalisé 2 fois maximum durant la vie des animaux (avant et après traitement) avec un intervalle de 2 semaines (durée 3 min). Pour le modèle permettant la production d’un grand nombre de cellules à l’origine des cellules sanguines, les souris recevront une unique injection en intraveineuse (durée 30 s, sans anesthésie).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les modèles leucémiques, des signes cliniques de la maladie peuvent apparaître durant sa progression. Ces signes incluent des modifications de l’apparence (manque de toilettage, yeux clos…) ou du comportement (mobilité, agitation) et une augmentation de la taille de la rate. Les prélèvements de la moelle osseuse avant et après traitement pourraient induire une douleur pendant quelques heures après l’intervention. Les traitements utilisés dans ce projet peuvent induire des nuisances. Tout d’abord, l’implantation de la capsule sous la peau du dos peut entraîner une gêne dans le déplacement. Dans les jours qui suivent l’implantation, une irritation et une rougeur au niveau des points de suture peuvent être observées. Ensuite, les injections dans l’abdomen sont réalisées quotidiennement jusqu’à 21 jours consécutifs, pouvant générer une douleur localisée au site d’injection et un stress lié à la manipulation quotidienne des souris. Enfin, les différents traitements peuvent conduire à une perte de poids des animaux, poids regagné aussitôt le traitement terminé pour les souris dont la survie est étudiée après la fin du traitement. Le condition des souris avant l’injection des cellules cancéreuses peut entrainer un affaiblissement de la souris (perte de poids, diarrhée).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La majorité des animaux seront euthanasiés à la fin du traitement afin de prélever un maximum d’organes et ainsi évaluer les mécanismes d’action de ces molécules thérapeutiques dans le cas des cancers du sang. Certains des animaux seront utilisés pour déterminer la survie des animaux traités jusqu’à l’atteinte des points limites terminaux (euthanasie dès l’atteinte d’un point limite terminal).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un grand nombre de tests a déjà été effectué sur des cultures de cellules (in vitro). Mais ces modèles sont limités car ils ne reproduisent pas la complexité d’un organisme vivant (absence d’interaction entre cellules saines et cancéreuses). De plus la distribution des traitements dans l’organisme joue un rôle important dans l’effet thérapeutique d’une molécule et cela est impossible à reproduire sans l’utilisation d’animaux. Enfin, les souris disposent d’un système immunitaire proche de celui de l’humain qui permet d’étudier les interactions entre les cellules immunitaires et la leucémie. Toutefois, le développement de modèle cellulaire ex vivo pour certains aspects de notre projet devrait nous permettre, à terme, de diminuer le nombre d’animaux engagés dans des procédures expérimentales.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Grâce à une analyse statistique et à notre expertise sur ce type d’expériences, nous avons réduit le nombre de souris utilisés au maximum tout en s’assurant d’obtenir des résultats statistiquement significatifs. De plus, nous optimisons nos expériences pour réaliser le plus d’analyses possibles sur les cellules obtenues à partir d’un même animal (récupération dans une seule expérience d’un grand nombre d’organes du système immunitaire afin de réaliser le maximum d’analyse et de conserver des prélèvements pour des études ultérieures.).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire au minimum la douleur et la souffrance qui pourraient être ressenties par les souris, nous prévoyons la mise en place de différentes actions. Les souris seront hébergées dans un environnement enrichi (présence de papier kraft pour la création de nid et de buchette en bois à ronger). Un suivi quotidien (par les animaliers et/ou les expérimentateurs) des animaux est réalisé. Une fois par semaine, nous réaliserons un suivi clinique des animaux à l’aide d’une grille de score permettant de déterminer des points limites précoces qui conduiront à l’euthanasie des animaux. Un traitement anti-douleur sera administré avant chaque geste pouvant générer une douleur (implantation de la capsule sous la peau du dos, prélèvement de la moelle osseuse dans le fémur) ainsi que lorsque des signes de douleur sont observé lors de l’examen clinique. En absence d’amélioration, l’animal sera euthanasié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un mammifère de petite taille dont la génétique et le comportement sont parfaitement connus. Cela permet de mesurer très facilement le bien-être, la souffrance et l’angoisse des animaux et de pouvoir y remédier le cas échéant. De plus, la souris et l’homme partagent 99 % de leurs gènes. Ainsi, les résultats des expériences réalisées chez la souris pourront être facilement transposables à l’être humain et donc améliorer l’étude des pathologies humaines et leurs traitements. Les souris utilisées dans le cadre de ce projet seront des souris adultes afin de reproduire le plus fidèlement possible la pathologie humaine et l’effet des traitements ainsi que d’étudier le rôle d’un système immunitaire mature.