Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-25 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-639891)
45 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, une partie subissant une seule chirurgie crânienne de dix minutes, l’autre deux opérations de 40 minutes à trois mois d’intervalle. Les chirurgiens posent un implant près du cerveau ou injectent des cellules dans le cerveau, avec un risque d’hémorragie lors de la craniotomie, et des saignements, hématomes ou infections possibles. Ces souris reproduisent une leucodystrophie métachromatique, maladie qui touche environ 150 patients identifiés en France, et le porteur précise qu’elles seront tuées avant l’apparition du phénotype dommageable. La preuve de concept espérée pourrait « permettre de proposer de nouvelles pistes de traitements chez l’Homme », formulation au conditionnel adossée à des craniotomies déjà planifiées.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet sera d’évaluer la faisabilité puis l’efficacité d’une nouvelle approche thérapeutique dans le cadre d’une maladie présentant une atteinte grave de la gaine de myéline (leucodystrophie métachromatique). Cette approche, basée sur de la thérapie cellulaire, sera évaluée sur le modèle murin de la pathologie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice du projet est d’établir la preuve de concept de la faisabilité et de l’efficacité d’une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique. Si les résultats obtenus dans ce projet s’avèrent concluants, cela pourrait permettre de proposer de nouvelles pistes de traitements chez l’Homme et ainsi d’amener à une étude clinique chez des patients souffrants de cette pathologie (fréquence 1/45000 naissances, soit environ 150 patients identifiés en France). A long terme, cela pourrait donc permettre d’améliorer la prise en charge des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour une partie des animaux, une procédure chirurgicale (sous anesthésie générale et analgésie adaptée) sera réalisée pour la mise en place d’un implant proche du cerveau (une fois par animal, durée 10 minutes). Pour l’autre partie des animaux, deux procédures chirurgicales (sous anesthésie générale et analgésie adaptée) seront réalisées à 3 mois d’intervalle pour réaliser des injections dans le cerveau des animaux (deux fois par animal, durée 40 minutes). Tous les animaux seront euthanasiés en fin de procédure par une méthode réglementaire. Le phenotype dommageable present chez ce modele se developpe apres l’age d’euthanasie de ce projet.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables possibles sont un stress de l’animal lors des contentions et manipulations nécessaires au cours des procédures. Lors des procédures de chirurgie l’animal pourra ressentir un stress lors de l’induction de l’anesthésie. Cette anesthésie sera associée à une hypothermie et un risque rare de problèmes cardio-respiratoire. Suite à la chirurgie l’animal pourra ressentir une douleur et un inconfort. Des risques rares et inattendus peuvent survenir en lien avec la chirurgie tels que saignements, hématome, ou infection, mais aussi un risque d’hémorragie peu probable lors de l’implantation et la réalisation de la craniotomie. Le phenotype dommageable present chez ce modele se developpe apres l’age d’euthanasie de ce projet.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de procédure tous les animaux seront euthanasiés, car les prélèvements de tissus d’intérêts post-mortem et leurs analyses (histologique et biochimique) sont nécessaires pour évaluer notre approche thérapeutique.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À l’heure actuelle il n’existe pas de modèle In vitro ou de système cellulaire pour étudier la tolérance et l’efficacité dans l’ensemble de l’organisme de notre approche thérapeutique basée sur la thérapie cellulaire. En effet pour étudier ces aspects il est nécessaire d’utiliser un organisme comparable à la complexité de ce que l’on retrouve chez l’Homme. Il est donc toujours indispensable d’avoir recours à l’animal pour cette évaluation, et notamment un modèle animal de la pathologie pour une meilleure transposition des résultats chez l’homme. Choisir la souris et notamment le modèle murin de la pathologie pour ce projet nous permettra de collecter des données cruciales avant de passer chez l’Homme pour application clinique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous limitons au maximum le nombre d’animaux par groupe de façon à obtenir des résultats fiables. Compte tenu de la littérature et des effets attendus, un test de puissance statistique a été utilisé pour déterminer le nombre minimum d’animaux nécessaires. De ce fait, nous avons établi qu’un nombre de 3 souris par groupe serait d’abord nécessaire pour valider la faisabilité et la tolérance de notre approche. En fonction des résultats obtenus avec ces premiers groupes réduits nous pourrons évaluer l’intérêt de poursuivre ou non le projet et ainsi utiliser le moins d’animaux possible. Puis nous avons défini que des groupes de 10 souris seraient nécessaires pour l’évaluation de l’efficacité de l’approche sur le modèle pathologique. Ces effectifs permettront de limiter la variabilité inter-animale et inter-groupe, et de réaliser des tests statistiques fiables. Un nombre total maximal de 45 souris sera utilisé au cours de ce projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la réalisation de ce projet, La procédure a été mise en oeuvre afin de permettre une interprétation fiable des résultats dans le respect du bien-être animal en limitant au maximum la douleur et le stress. Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation. Les animaux disposent de nourriture adaptée à leur stade physiologique et d’eau ad libitum. En cours de procédure une attention particulière est donnée à nos animaux afin de garantir leur bien-être grâce à une observation quotidienne et de soins adaptés. Le change (de la litière, abreuvement,nourriture) est réalisé 1 fois par semaine ou tous les 15 jours en fonction des besoins de la cage. Le milieu est enrichi à l’aide de carré de coton de bâtonnet de bois à ronger et si nécessaire supplémenté de lanières de kraft, et de maison de type celldom. Les animaux d’étude seront hébergés par 3 à 5 souris par cage ventilée au maximum. Les procédures chirurgicales seront réalisées sous anesthésie générale avec une prise en charge analgésique adaptée et un maintien de la température de l’animal pendant toute la durée de l’anesthésie pour prévenir toute hypothermie. Nous utiliserons également un gel ophtalmique afin de prévenir toute sécheresse oculaire au cours de l’anesthésie. En post-opératoire, une surveillance renforcée des animaux sera assurée quotidiennement pendant 5 jours. Au moment de l’euthanasie, un sédatif sera administré à l’animal avant d’injecter le composé euthanasiant. La lignée peut présenter un phénotype dommageable mais nos animaux seront euthanasiés avant sa manifestation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de modèle in vitro ou de système cellulaire pour étudier la leucodystrophie métachromatique dans son ensemble, nous avons donc besoin de modèles animaux. Le modèle murin est particulièrement adapté (modification génétique possible, outils moléculaire disponible…) pour reproduire et étudier cette maladie et surtout pour l’évaluation d’un effet thérapeutique. En effet il existe une lignée de souris génétiquement modifiée qui reproduit les caractéristiques de la pathologie présentes chez l’Homme et nous permettra ainsi d’évaluer l’effet thérapeutique de notre approche. Les animaux seront utilisés à 9 semaines d’âge et suivies jusqu’à 19 semaines maximum pour la première étape du projet afin de juger de la faisabilité de l’approche sur un cerveau complètement développé. Pour l’évaluation de l’efficacité de notre approche, les souris seront utilisées à partir de 6 mois et suivies jusqu’à 12 mois. En effet, nous avons besoin d’évaluer notre approche dans un modèle symptomatique de la maladie et de suivre notre traitement sur 6 mois pour évaluer l’effet thérapeutique dans la durée.