Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-787590)
Quinze jours d’acclimatation, deux prélèvements sanguins hebdomadaires, puis l’implantation sous la peau d’une pompe sous anesthésie générale, une heure d’intervention : 8 macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. La pompe diffuse une hormone qui fait monter leur taux de calcium sanguin, avec pour effets attendus apathie, diarrhées et augmentation du volume urinaire, avant l’injection de l’anticorps censé faire redescendre ce taux, dont un surdosage provoquerait contractions musculaires, faiblesse, tétanie et convulsions. Chaque jour à partir de l’implantation, un prélèvement sanguin est réalisé sur animal vigile, la contention durant cinq à dix minutes. La pompe est ensuite retirée sous anesthésie et les huit macaques sont gardés en vie, décision que le porteur présente comme une manière de réduire le nombre d’animaux utilisés.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet a pour objectif d’évaluer l’effet pharmacodynamique et de définir la pharmacocinétique d’un anticorps monoclonal humanisé ciblant le recepteur PTH1R (récepteur à la parathormone) sur deux modèles différents d’hypercalcémie provoquée chez le primate : 1) un modèle d‘hyperparathyroïdie primaire (HPP), induit par la perfusion de parathormone (PTH), une hormone impliquée dans la régulation du calcium 2) un modèle d’hypercalcémie humoral maligne (HHM) induit par une perfusion de peptide lié à la parathormone (PTHrP), une hormone également impliquée dans la régulation du calcium L’augmentation provoquée de la PTH (dans le premier modèle) ou de la PTHrP (dans le second modèle) va induire une augmentation du taux de calcium sanguin. Le but de l’anticorps ciblant le récepteurs PTH1R est de faire diminuer ce taux de calcium dans les deux modèles (modèle HPP et HHM). Le projet constitue donc une étape importante et indispensable dans le processus de développement d’un candidat médicament. Des prélèvements sanguins répétés seront réalisés avant et après l’administration de l’anticorps. Différents paramètres physiologiques pertinents seront également relevés (température corporelle, poids). L’objectif scientifique de ce type d’étude n’est pas de rechercher une dose toxique. C’est pourquoi, toutes les doses utilisées dans ce projet sont, a priori, efficaces pharmacologiquement mais non toxiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus du projet sont à terme la validation et la mise sur le marché d’un traitement permettant d’agir sur l’hypercalcémie lié à des pathologies comme la HPP (hyperparathyroïdie primaire) et HHM (hypercalcémie humorale maligne). Cette étude génèrera des données scientifiques qui permettront d’affiner les protocoles des études règlementaires sur le primate. Ainsi les connaissances acquises permettront de réduire le nombre d’animaux mais aussi d’adapter les méthodes de suivi et de raffinement spécifiques aux primates.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant tout acte et dans le but de diminuer leur stress, les animaux bénéficieront d’une période d’acclimatation de minimum 15 jours. Les animaux recevront deux administrations par voie sous cutané de l’élément à tester. Après les administrations, les prélèvements de sang et un suivi des paramètres physiologiques (poids et/ou température corporelle) seront réalisés à intervalles de temps définis afin d’étudier l’évolution du taux de calcium et la pharmacocinétique de l’élément testé (temps contention compris entre 5 et 10 minutes en moyenne). Des mesures basales de ces données seront réalisées pour les comparer avec celles obtenues post-administration dans le but de détecter toute variation physiologique après administration du candidat médicament. Les volumes prélevés et administrés aux animaux tout au long du projet ainsi que les temps de repos accordés entre ces différents actes respecteront les recommandations éthiques en vigueur. Les administrations de l’anticorps et les prélèvements de sang seront moins traumatisants pour les animaux qu’une anesthésie et seront donc réalisés sur animal vigile. Les prélèvements sanguins dureront ponction moins de 5 minutes en moyenne. En amont de la pose de la pompe, deux prélèvements quotidien seront réalisés une fois par semaine. A partir de l’implantation de la pompe, un prélèvement sera fait quotidiennement. La pompe permettant l’administration des hormones sera implantée en sous-cutané. Pour le confort et pour le bien-être des animaux, cet acte sera réalisé sous anesthésie générale (anesthésie chimique fixe).L’intervention durera environ une heure. Les animaux devront être mis à jeun avant la réalisation l’implantation (moins de 16h). Les animaux seront gardé en vie à la fin de la procédure ce qui implique l’explantation de la pompe. Cette prodédure ce dérulera de la même façon que l’implantation (anesthésie générale chimique). Cette intervention durera envrion 30 minutes. Enfin les animaux seront récompensés à la fin de toute manipulation.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’induction d’une hypercalcémie peut provoquer des symptômes associés à cette biochimie. On pourrait observer une apathie (baisse d’énergie globale), des diarrhées ou encore une polyurie (augmentation du volume urinaire). A la suite de l’injection de l’anticorps, il pourrait y avoir une hypocalcémie. En effet, l’effet attendu de ce traitement est une diminution du taux de calcium. Une dose trop élevée lors des administrations de l’anticorps pourrait induire des effets indésirables. Les signes cliniques classiquement observés lors d’une hypocalcémie sévère sont : agitation, contractions musculaires faciales ou généralisées, faiblesses, anorexie, tétanie et convulsions. La réalisation de prélèvements sanguins pourra également provoquer un stress, une douleur légère et/ou l’apparition de réactions locales (du type hématome ou œdème léger par exemple) au niveau de la zone de ponction. L’anesthésie générale des animaux pourra également engendrer un stress ou une sensation d’inconfort lié : 1) à la mise à jeun, qui peut engendrer un stress léger. La durée de cette mise à jeun sera inférieure à 16h. 2) à la procédure d’induction (contention, administration, perte de conscience…); 3) au réveil de l’animal (risque de vomissements, perte d’équilibre…).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront gardés en vie à la fin de l’étude dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés à des fins scientifiques. Cette décision sera prise par un vétérinaire en consultation avec la SBEA (Structure en charge du Bien Etre Animal)
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude de pharmacocinétique / pharmacodynamique chez l’animal est indispensable au développement d’une nouvelle molécule pharmaceutique. En effet, celle-ci permet de déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la molécule testée. Actuellement, aucune méthode alternative à l’utilisation des animaux (ex : in-vitro, in silico…) n’est susceptible d’apporter le même niveau d’information qu’un organisme vivant entier et complexe dans ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été réduit au minimum sans compromettre les objectifs scientifiques du projet et pour obtenir des résultats interprétables et transportable à l’homme. Pour ce projet 2 lots de 4 animaux (un lot HPP et un lot HHM) seront utilisés. Comme le protocole le permet, les animaux seront gardés en vie à l’issue de l’étude dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés à des fins scientifiques (cette décision sera validée par un vétérinaire en consultation avec la SBEA (Structure en charge du Bien Être Animal)).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin d’optimiser leur bien-être et de leur permettre d’exprimer leurs besoins comportementaux, les animaux sont hébergés en groupes sociaux de même sexe. De l’eau fraîche ad libitum est mise à leur disposition et un aliment adapté à l’espèce et au poids de chaque individu est distribué quotidiennement. Les paramètres environnementaux de l’animalerie sont également suivis et contrôlés afin de répondre aux exigences physiologiques de l’espèce (ex : température, hygrométrie, intensité lumineuse, cycle d’éclairage, renouvellement d’air). En parallèle, un programme d’enrichissement complet est mis en place au sein de l’animalerie. Ce dernier comprend: 1) Des enrichissements structuraux permettant aux PNH d’évoluer dans un environnement tridimensionnel (perchoirs, barres transversales, grillages…) ; 2) De la litière pour leur permettre de fourrager; 3) Des jouets variés faisant l’objet d’une rotation une fois par semaine pour éviter que les animaux ne se lassent; 4) Des friandises (ex: céréales, fruits secs) et des fruits et légumes frais distribués quotidiennement (cachés dans la litière ou dans des jouets distributeurs) ; 5) De la musique d’ambiance diffusée pendant la journée à un volume raisonnable dans le but de réduire le stress en couvrant le bruit causé par les activités du personnel dans les salles adjacentes et en habituant les animaux à la voix humaine. Une période d’acclimatation de 15 jours minimum sera mise en place avant le début de l’étude pour permettre aux animaux de se familiariser avec leur environnement. Un programme d’habituation à l’Homme et de conditionnement aux actes techniques associés à du renforcement positif permettra de réduire le stress des animaux lié aux manipulations (contention, prise de sang, de température rectale). Les animaux seront suivis individuellement et bi-quotidiennement tout au long de l’étude pour détecter tout signe de stress ou de douleur (à l’aide d’une grille d’évaluation de l’état clinique des animaux). De même, le personnel veillera à garder une interaction quotidienne avec chaque animal afin de diminuer le stress qui pourrait être engendré par les manipulations. Les temps de repos accordés aux animaux entre les prélèvements et les volumes prélevés respecteront les recommandations éthiques en vigueur. Des mesures préventives et correctives de diminution de la douleur et du stress seront déterminées au préalable.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le candidat médicament étudié dans ce projet étant à visée humaine, il est important d’avoir recours à un modèle animal pertinent et prédictif. En raison de sa proximité phylogénétique et physiologique avec l’Homme, le macaque cynomolgus (macaca fascicularis) a été retenu dans le cadre de ce projet. Cette espèce de primates non humains (PNH) partage de nombreuses similitudes avec l’Homme, notamment en termes de leurs principales caractéristiques physiologiques. La régulation du calcium par la PTH est connue pour être nettement différente chez les rongeurs et les chiens par rapport à l’homme, rendant ainsi les données obtenues chez ces espèces difficiles à interpréter en ce qui concerne la physiologie humaine. En comparaison, la molécule testée a déjà été testé sur des macaques cynomolgus et a montré un effet pharmacologique prolongé, confirmant ainsi la pertinence de cette espèce. Des jeunes adultes seront utilisés dans ce projet. En effet, à ce stade développement, les animaux disposent d’un système hormonale mature. De plus ce stade de développement a déjà été utilisé pour des études de pharmacodynamique.