Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-095723)
Un cathéter poussé jusque dans le cœur, au cours d’une chirurgie terminale sous anesthésie sans réveil, clôt le parcours de chaque animal. 1 225 souris porteuses d’une mutation provoquant une amylose cardiaque vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, toutes tuées pour prélever leurs organes. Avant cela, elles subissent une biopsie de l’oreille, deux à cinq échocardiographies sous anesthésie, un à quatre tests de résistance à l’effort de vingt et une minutes et une IRM sous anesthésie, tandis que les dépôts amyloïdes provoquent une défaillance de plusieurs organes et, chez certaines, une pousse excessive des dents qu’il faut couper. Le porteur écrit que les traitements évalués « permettront d’augmenter l’espérance de vie » des patients, alors que ce même projet se limite à fournir des résultats préliminaires sur de nouvelles voies médicamenteuses.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les patients atteints d’amylose cardiaque ont un pronostic effroyable à plus ou moins court terme. Ceci s’explique notamment du fait d’une intolérance aux médicaments donnés habituellement aux patients présentant une insuffisance cardiaque, mais aussi par l’absence d’un traitement spécifique pour l’amylose cardiaque. Ce manque de solution thérapeutique peut entraîner une modification délétère et irréversible du coeur. L’amylose cardiaque, quel que soit son phénotype, touche environ 2500 nouveaux patients par an en France. Récemment, notre laboratoire a acquis un modèle murin d’amylose cardiaque. Des travaux préliminaires de notre laboratoire sur ce modèle (non publiés) ont montré le développement d’une insuffisance cardiaque à 5 mois d’âge, associée avec une accumulation de protéines amyloïdes. Dans ce contexte, un traitement original pourrait être l’inhibition d’une protéine (appelée O-GlcNAcase) impliquée dans la modification des autres protéines au niveau des cellules. En effet, cette dernière est impliquée dans le dépôt de protéines mal repliées et regroupées entre-elles dans le cerveau, et de ce fait, son inhibition est évaluée dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Nous souhaitons évaluer les effets de cette inhibition dans un modèle murin proche de ce qui est observé en clinique. L’objectif de ce projet est donc d’effectuer une étude sur l’impact de l’inhibition de l’O-GlcNAcase dans un modèle murin d’amylose cardiaque par des approches in vivo et ex vivo. De plus, une nouvelle molécule, qui a montré des effets bénéfiques au niveau cardiaque, sera testée. Mais aucune étude ne s’est réellement intéressée à son effet lors d’un administration chronique chez des individus atteints d’une amylose.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra de bien comprendre les mécanismes de l’évolution temporelle de la dysfonction cardiaque liés à l’amylose. Il permetta de fournir des résultats préliminaires concernant des nouvelles voies médicamenteuses pour le traitement de l’amylose cardiaque, et ainsi d’avoir un intérêt pour des patients atteints de cette maladie. Ces traitements permettront d’augmenter l’espérance de vie, après le diasgnotic, qui est d’environ 5 à 10 ans actuellement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux vont suivre 6 interventions. En premier lieu, une biopsie d’oreille sera réalisée pour génotyper les animaux, cette intervention dure 5 minutes. Ensuite, les animaux suivront 2 à 5 échocardiographie sous anesthésie générale, où une sonde sera placée sur le thorax avec du gel d’échographie, cette intervention dure 20 minutes. Les animaux réaliseront 1 à 4 tests de résistance à l’effort pendant 21 minutes. Les animaux suivront un IRM sous anesthésie générale par une injection intra-péritonéale et cette intervention va durer 30 minutes. Pour finir, les animaux suivront l’intervention suivante, chirugie terminale sous anesthésie sans réveil, visant à insérer un cathéter jusque dans le coeur pour étudier la fonction cardiaque. A la suite de cela, les animaux seront mis à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chez ces animaux, il est attendu d’observer une défaillance multisystémique causé par les dépôts amyloïdes. La défaillance multi-systémique entrainera une augmentation anormale de la taille des organes, entrainant leur dysfonctionnement. Ces défaillances augmenteront le niveau de stress de l’animal, qui pourra en partie s’observer via son comportement. De plus, quelques animaux de ce modèle ont une croissance exacerbée de leurs dents. Les animaux subiront une anesthésie gazeuse (Echocardiographie et génotypage) et une anesthésie générale par voie intrapéritonéale (IRM, chirurgie terminale). Lors du test de résistance à l’effort, de la douleur, de la fatigue et de l’anxiété peuvent être générés pouvant se traduire avec un comportement plus agressif.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issu de chaque procédure, les animaux seront mis à mort afin de récupérer les différents organes pour des études biomoléculaires et histologiques. Ces tissus sont nécessaires pour valider les effets des traitements sur l’organisme et sur les dépôts amyloïdes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à caractériser la physiopathologie multi-systémique associée à l’amylose et de tester une nouvelle voie pharmacologique. Des expériences ex vivo et in vitro ne sont pas adéquates pour répondre à la question scientifique posée dans le cadre de ce projet. En effet, l’amylose est caractérisé par un dépôt progressif de fibrilles au sein des différents organes. Actuellement, le seul moyen de reproduire la pathologie de l’amylose est par l’utilisation d’un modèle murin.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons un nombre minimal d’animaux, afin que l’étude sur différents plans (histologique et statistique) puisse se dérouler sans encombre et une analyse des résultats sera effectuée à mi-parcours, afin de déterminer si le nombre d’animaux est suffisant pour l’analyse statistique. Après une approche statistique, le nombre total d’animaux nécessaire est de 1225. Concernant le protocole 1, deux sous-groupes sont établis (Mâles et Femelles). Pour les groupes témoins, le nombre d’animaux nécessaire sera inférieur car ces animaux ne développeront pas la maladie. Par la suite, l’hypothèse est qu’il n’y aura pas de différence entre les mâles et les femelles, permettant de réduire le nombre d’animaux nécessaire par groupe. Les deux premiers protocoles vont se dérouler de la même manière, et de ce fait, les données récoltées dans le premier pourront être réutilisées autant que possible sans pour autant induire de biais expérimentaux liés à la temporalité des protocoles. Une stratégie de reproduction adaptée sera mis en place pour permettre de limiter à l’unique production d’animaux pour les procédures expérimentales. A la fin du projet, une stratégie de cryoconservation de sperme sera mis en place afin de préserver la lignée.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés aux normes requises et un enrichissement des cages est mis en place. Un suivi des animaux sera réalisé quotidiennement durant toute la durée du protocole expérimental, ce qui permettra de déceler un éventuel signe de souffrance. Pour le suivi, la grille d’évaluation des points limites du bien être des animaux et d’évaluation des expressions faciales de la souris seront utilisées. L’animal sera exclu de l’étude et euthanasié en fonction de son score et de la discussion avec les membres de la cellule SBEA. Lorsque les animaux présenteront une pousse des dents exacerbées, ces dernières seront coupées sous anesthésie gazeuse, puis, dans les jours suivants, il sera mis à disposition de la nourriture en gelée. A des stades avancées, si les animaux présentent des difficultés de mobilité, des croquettes seront disposées directement dans la cage. Pour les différents déficits liés aux dépôts amyloïdes, une injection d’un analgésique sera réalisée par une injection sous cutanée. S’il n’y a pas d’amélioration, l’euthanasie sera à considérer. Concernant le test de résistance à l’effort, les animaux seront soumis à une phase de découverte et à une phase d’habituation avant le test. Pour la chirurgie terminale sous anesthésie sans réveil, un analgésique sera administrée localement, au niveau du site de chirurgie. Pour le réveil, les animaux seront placés sous lampe chauffante pour maintenir leur température corporelle. Un suivi de poids hebdomadaire sera réalisé.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix de la souris se justifie par l’expertise du laboratoire vis-à-vis des évaluations fontionnelles et structurelles cardiaques in vivo et ex vivo chez la souris. De plus le modèle génétique de l’amylose cardiaque qui sera utilisé, a été généré uniquement chez la souris. Ce modèle transgénique exprime un variant de l’alipolipoprotéine AII, avec une expression cardiaque, hépatique et rénale.