Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-994381)
Une hépatite fulminante leur est provoquée par intoxication au paracétamol ou au thioacétamide, suivie pour une partie des animaux d’une laparotomie avec injection dans la veine porte ou dans la rate. 1 890 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, la survie attendue dans le groupe non transplanté étant inférieure ou égale à 30 %. Le porteur écrit que l’induction de l’hépatite « n’est pas un acte sévère » et que les animaux ont « totalement récupéré » au bout de cinq jours, tout en décrivant un état comateux possible. Aucune souris ne sort vivante du projet, la procédure étant classée sévère et de ce fait « non réutilisable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La greffe de foie est le traitement reconnu pour de nombreuses maladies du foie au stade terminal mais il y a pénurie de foies donneurs. La transplantation d’hépatocytes isolés de foies donneurs est une alternative prometteuse mais limitée par cette même pénurie et l’incapacité à amplifier les hépatocytes in vitro. Un nouveau concept thérapeutique a émergé visant à utiliser des cellules souches pluripotentes (CSP) comme une source illimitée de cellules du corps. C’est cette capacité que nous utilisons pour produire des quantités illimitées de cellules hépatiques dérivées de CSP (StemHep) mais également des vésicules extracellulaires (VeHep). Actuellement, la physiopathologie de l’insuffisance hépatique et la régénération hépatique ne sont pas modélisées in vitro. Seuls les modèles in vivo, qui permettent de mesurer les capacités thérapeutiques de cellules, sont validés par les instances réglementaires. Nous devons donc valider l’effet thérapeutique des différents protocoles de productions de StemHep et des VeHep sur des modèles d’hépatite fulminante chez la souris avant de pouvoir les utiliser en phase clinique. De plus, nous devons pouvoir suivre la distribution de nos cellules en fonction du site d’injection et montrer qu’elles n’ont pas de capacité tumorigène dans un modèle murin immunodéficient bien établi et reconnu au sein des instances réglementaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A ce jour, dans le cas d’insuffisance hépatique, il n’existe aucune alternative à la greffe de foie. Notre projet se positionne en recherche translationnelle pour développer de nouvelles biothérapies à partir de cellules souches pluripotentes pour répondre aux besoins médicaux urgents non satisfaits dans le domaine des maladies du foie, et éviter la greffe de foie. Ce projet innovant permettra une avancée majeure en thérapie cellulaire et son succès permettra d’envisager le lancement d’une première phase clinique pour lutter contre une maladie dont la prévalence mondiale, déjà très élevée, risque d’augmenter fortement dans les années futures.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Injection intrapéritonéale sur animaux vigiles (1min/animal, une fois) Laparotomie et injection intraportale ou intrasplénique sur animaux anesthésiées (20min/animal, une fois)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet portera sur l’étude des paramètres biologiques et biochimiques dans des modèles d’hépatite fulminante. L’induction de l’hépatite par voie intrapéritonéale n’est pas un acte sévère mais l’ensemble de ce projet est classé en protocole sévère puisqu’il est attendu une survie inférieure ou égale à 30% dans le groupe non transplanté et les animaux transplantés subissent une laparotomie justifiant ce classement. L’hépatite fulminante peut induire un état comateux des souris et la chirurgie engendrera douleur et stress aux animaux. Cette sévérité est restreinte à une durée de 4-5 jours post opératoire, les animaux ayant totalement récupérés au bout de 5 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Procédure sévère donc non réutilisable.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Modèles d’hépatite : malgré des avancées récentes, notamment dans la mise en place d’organoïdes, il n’existe à ce jour aucun modèle in vitro permettant de mimer la complexité d’une structure hépatique. La toxicité de diverses molécule peut être étudiée dans quelques modèles développés in vitro mais ceux-ci ne permettent pas de valider un effet thérapeutique. Seuls les modèles in vivo peuvent montrer la capacité thérapeutique de notre médicament. Nous avons cependant pu obtenir de réaliser ces études chez la souris avant de passer en clinique sans avoir besoin de développer un modèle chez les gros animaux. Modèle de tumorigénicité : nous mettons en place des techniques prédictives de tumorigénicité in vitro. Ces techniques nous permettrons de limiter les études faites in vivo mais actuellement seules les études in vivo sont validées par les instances réglementaires avant le lancement d’une phase d’étude clinique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre expérience précédente et la simulation statistique nous permet de conclure qu’il nous faut 10 souris par groupe d’étude pour obtenir un test statistique acceptable. Nous avons essayé de diminuer ce nombre à 5 souris par groupe mais cela diminuerait énormément la force de l’étude puisque la différence de survie serait alors statistique uniquement si toutes les souris du groupe transplanté survivent, ce qui ne peut être considéré comme plausible scientifiquement.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en groupes sociaux avec enrichissement dans les cages. L’utilisation d’un tableau de scoring de points limites nous permet d’évaluer de manière précise la nécessité de mise à mort rapide des animaux si nécessaire afin de limiter au maximum leur souffrance. Il prend en compte l’aspect des animaux (poils, yeux, posture), leur comportement (mobilité, isolation, réaction aux stimuli) et leur poids. Il permet d’homogénéiser le suivi et la prise de décision entre les utilisateurs. Afin de minimiser stress et douleur, nous utilisons des traitements pré et post-opératoires adaptés. L’ensemble de la procédure chirurgicale est réalisé en condition stérile et la mise en place, au sein de la pièce dédiée à la chirurgie, de postes isoflurane automatiques permet un meilleur contrôle des paramètres d’anesthésie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris intoxiquées au paracétamol ou au thioacétamide sont des modèles de choix et de référence dans la littérature scientifique pour l’étude de la physiopathologie de l’IHA induite chez l’Homme. Comme ce qui est décrit dans la littérature, les animaux seront âgés de 6-10 semaines au moment du début du protocole.