Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 02/06/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-308669)
Nés dans un élevage dédié puis expédiés vers l’établissement utilisateur qui les recevra, 12 530 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. À 13 ou 15 jours, un morceau d’oreille leur est découpé aux ciseaux pour établir leur identité génétique, et ceux qui portent l’anomalie recherchée développent ensuite une fonte musculaire progressive pendant leur hébergement. Le porteur affirme que ces rats récapitulent très fidèlement la progression des dystrophies de Duchenne et de Becker chez l’humain, et indique qu’aucun traitement n’existe aujourd’hui pour les enfants atteints. Les reproducteurs en fin de vie reproductive sont tués parce qu’ils ne sont pas malades, les mâles porteurs de la mutation et leurs frères sains partant vers des cohortes d’évaluation de médicaments.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Produire et caractériser génétiquement des animaux modèles qui présentent un phénotype dommageable mimant les dystrophies musculaires de Duchenne ou de Becker, anomalies génétiques rares du muscle qui touchent essentiellement les garçons. Le pronostic pour certaines d’entre elles est très sombre et les jeunes patients meurent prématurément d’insuffisance cardiaque ou respiratoire. L’anomalie génétique responsable de ces maladies résulte en l’absence ou la réduction de synthèse d’une protéine essentielle au fonctionnement des fibres musculaires. En l’absence de cette protéine, les fibres musculaires meurent progressivement, réduisant les capacités de vie autonome des enfants atteints. Il n’existe à ce jour aucun traitement pour ces enfants. Les animaux porteurs des mêmes anomalies génétiques sont produits pour identifier et tester de nouveaux médicaments. Ces animaux récapitulent très fidèlement la progression de la maladie chez l’humain et permettent d’évaluer l’absence de toxicité de médicaments innovants. En raison d’une constitution génétique propre à ces animaux, il est par ailleurs possible de modéliser l’efficacité de ces traitements innovants pour chaque malade, prémices d’une médecine adaptée à chaque patient. En cas d’efficacité non toxique démontrée, les candidats médicaments poursuivront leur développement pour, in fine, être testés chez les patients atteints de ces maladies musculaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les animaux produits dans le cadre de ce projet contribueront au développement de traitements innovants pour les dystrophies musculaires de Becker ou de Duchenne. Des traitements de guérison sont actuellement absents de la pharmacopée et sont très attendus par les malades, leurs familles, les associations de patients et les médecins. D’une manière générale, ce projet permettra d’avancer dans la connaissance plus précise des mécanismes anormaux à l’œuvre dans ces 2 maladies, cibles de médicaments innovants.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
La production et la prise en charge en élevage d’animaux atteints d’une affection musculaire, ainsi que l’identification individuelle des animaux via la récupération d’un morceau de peau à partir duquel on définit l’identité génétique de l’animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Entre 13 et 15 jours d’âge, un très petit morceau de peau issue du bord non cartilagineux de l’oreille est prélevé à l’aide d’un ciseau. Cette découpe, quasi-imperceptible pour l’œil humain, ne modifie pas l’anatomie de l’oreille, ne provoque pas de saignement visible et ne cause à l’animal qu’un inconfort très léger d’une durée de quelques secondes. Durant le temps d’hébergement sur le site éleveur, généralement de quelques semaines, les animaux porteurs des anomalies génétiques d’intérêt ont une fonte musculaire progressive qui peut altérer modérément leur qualité de vie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
À la fin de chacune des procédures, les animaux reproducteurs en fin de vie reproductive seront mis à mort car ils ne sont pas malades et ne peuvent donc pas être inclus dans des cohortes d’évaluation de médicaments innovantes. Tous les animaux mâles porteurs de l’anomalie génétique ainsi que leurs frères de portée sains seront expédiés vers l’établissement utilisateur receveur en vue d’être inclus dans des cohortes d’évaluation d’efficacité de thérapie innovantes.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les dystrophies musculaires de Becker et de Duchenne touchent plusieurs organes interconnectés (muscles, cœur, cerveau, tube digestif). Préalablement aux essais précliniques sur les animaux issus de nos 4 lignées modèles, l’efficacité des thérapies testées a été démontrée sur des cultures de cellules musculaires et parfois, chez des organismes de plus petite taille (vers, insecte, poisson). Aucun produit n’est testé chez nos animaux sans connaissance d’un mécanisme biologique robuste, préalablement établi.
2. Réduction
L’équipe de recherche qui a généré les animaux a accumulé beaucoup d’expérience sur ces lignées. Lors des essais précliniques, traiter moins de 10 individus permet d’obtenir des valeurs en nombre suffisant pour confirmer ou infirmer un effet majeur d’un candidat médicament sur l’évolution de la maladie. Des tests statistiques ont été réalisés et ont permis de réduire le nombre moyen d’animaux nécessaires pour répondre de façon robuste et suffisante à la plupart des questions biologiques posées lors des expérimentations. Pour ces objectifs, nous mettons en place un élevage qui sera optimisé pour ne produire que les animaux nécessaires aux expérimentations.
3. Raffinement
Les animaux sont habitués dès leur plus jeune âge à être manipulés en douceur très régulièrement. Les animaux sont hébergés à deux ou plus et le milieu est enrichi. Afin d’anticiper tout signe de douleur, des critères de suivi du bien-être ont été établis et sont évalués quotidiennement en observant individuellement les animaux, week-ends et jours fériés inclus. Ces critères portent sur l’aspect général des animaux (pelage et yeux), leur comportement (mobilité) et l’état général de l’animal (masse corporelle). En cas de signes de douleur, des mesures sont prises : surveillance renforcée (biquotidienne) et mesures médicamenteuses visant à atténuer ou supprimer la douleur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est une espèce de mammifère appartenant à la même classe que l’être humain. Cette proximité évolutive en fait un modèle apprécié. Il partage de nombreux aspects anatomiques et physiologiques avec l’humain, notamment pour la constitution et le fonctionnement des organes ainsi que les processus métaboliques. Les récents outils génétiques ont permis d’en faire un modèle de choix pour l’analyse des troubles musculaires. Les modèles de rat miment ce type de maladies humaines de manière très fidèle, tout en conservant les atouts des rongeurs avec une courte durée de gestation, une taille raisonnable et une longévité compatible avec l’étude dans un temps raisonnable d’effets à long terme des médicaments testés sur des individus âgés. Il est un excellent complément aux autres modèles.