Participation des prostaglandines PGE2 et PGD2 dans la physiopathologie cardiaque secondaire au stress métabolique et au vieillissement chez la souris.

Les études épidémiologiques montrent une forte augmentation des maladies cardiovasculaires associée au vieillissement de la population mondiale. Le vieillissement du tissu cardiaque s’accompagne d’une diminution progressive de la compliance du ventricule gauche, empêchant un remplissage passif correct. Le coeur est affecté par une perte significative de cardiomyocytes par nécrose et/ou apoptose, tandis que la prolifération des fibroblastes cardiaques augmente et la matrice extracellulaire s’accumule. Outre les caractéristiques de la fibrose, les coeurs des personnes âgées sont plus enclins à développer un dysfonctionnement cardiaque et une fibrose après une lésion de l’organe. D’autre part, le syndrome métabolique observé chez les patients diabétiques ou obèses génère également un remodelage cardiovasculaire et augmente fortement la prévalence de l’insuffisance cardiaque dans ces populations, surtout lorsqu’elles sont âgées. Un phénotype pro-inflammatoire chronique de bas grade apparaît dans le tissu cardiaque vieillissant et diabétique. Ce phénomène s’explique, en partie, par une perte de capacité à résoudre l’inflammation, créant un déséquilibre entre les mécanismes pro- et anti-inflammatoires, et est corrélé à un risque accru de développer des complications cardiovasculaires. Nos études préliminaires ont montré une augmentation importante de la signalisation de la prostaglandine E2 dans le coeur des souris âgées, mais également chez les souris âgées soumises à un régime riche en gras et en sucre. En ce qui concerne la prostaglandine D2, sa fonction n’est pas clairement définie, bien qu’elle soit fortement représentée dans le coeur murin et humain, des effets protecteurs et délétères ont été rapportés sur le coeur et les cardiomyocytes. Néanmoins, la prostaglandine D2, est décrite comme régulatrice du métabolisme et de la sensibilité à l’insuline. La biosynthèse de plusieurs oxylipines apparaît dans les cellules sénescentes et renforce l’arrêt prolifératif des cellules. Sachant qu’il existe une corrélation entre la présence de cellules sénescentes et le développement de l’insuffisance cardiaque, il est pertinent de déterminer le rôle de cette molécule dans le vieillissement cardiaque. A ce jour, le modèle murin est, à nos yeux, indispensable et doit faire suite à nos résultats préliminaires in vitro afin d’asseoir nos hypothèses. Valider notre concept in vivo nous semble obligatoire avant d’envisager toute application chez l’homme.

Le projet s’inscrit dans les recherches expérimentales pour l’amélioration future de la prise en charge et du traitement de pathologies humaines et le maintien en bonne santé. Il s’intéresse à une cause majeure de la morbimortalité dans les pays dits développés, les maladies cardiovasculaires. La prévalence des maladies cardiaques dans les populations vieillissantes augmente fortement dans nos sociétés, malgré les progrès de la prise en charge. A long terme chez l’Homme, la description de ces atteintes et la compréhension des mécanismes pathologiques nouveaux lors de traitement. Le projet déploie les dernières avancées technologiques pour une meilleure description moléculaire des altérations, une évaluation fonctionnelle approfondie et des essais précliniques de test d’interventions thérapeutiques.

Les administrations et les prélèvements peuvent engendrer un léger stress et une douleur légère. Les animaux auront des mises à jeun de 6 heures maximum. Certaines techniques nécessitent une anesthésie, l’animal peut mettre quelques minutes à récupérer. Pour les échographies, l’anesthésie est d’une durée de dix minutes et est répétée 2 à 3 fois selon les groupes ; à la semaine 1, à la semaine semaine 8 et à la semaine 10. Pour les mesures de la composition corporelle, l’acte d’une durée de 2 minutes est répété 2 à 3 fois, en vigile selon les groupes, à la semaine 1, à la semaine 8 et à la semaine 10. Pour le test de tolérance au glucose, l’acte d’une durée totale de 2 heures 15 est répété 2 à 3 fois, en vigile selon les groupes; à la semaine 1, à la semaine 8 et à la semaine 10. Pour le traitement en intrapéritonéal, l’acte d’une durée totale de 10 secondes est répété tous les 2 jours pendant les semaines 9 et 10, soit un total de 7 injections pour les groupes concernés.

Le régime riche en gras et en sucre induit un phénotype obèse et peut entrainer des difficultés de déplacement des animaux, l’apparition d’un diabète, le graissage du pelage des animaux, une polyurie/polydipsie. Par conséquent, les animaux soumis à un régime riche auront un suivi plus précis avec des remplissages de biberon et des changements de litières plus fréquents si nécessaire. Les administrations et les prélèvements peuvent engendrer un léger stress et une douleur légère. Les animaux auront des mises à jeun de 6 heures maximum. Certaines techniques nécessitent une anesthésie, l’animal peut mettre quelques minutes à récupérer.

A l’issue de la procédure, les animaux seront mis à mort. Les tissus/organes et le sang seront prélevés et analysés par différentes approches (histomorphologie, marquages immunohistologiques, expression de gènes et western blot) pour déterminer les processus physiopathologiques intervenant dans le remodelage tissulaire et l’apparition de la fibrose.

Le remodelage cardiaque murin est bien décrit dans la littératur . Tout comme chez l’homme, la plupart des souris développent un coeur fibrotique et dysfonctionnel en vieillissant, aggravé lors d’un stress métabolique. Les mécanismes gouvernant le remodelage ventriculaire semblent proches de ceux proposés chez l’homme. Les animaux seront utilisés au stade adulte, une partie d’entre eux de 5 à 7 mois et l’autre partie de 20 à 22 mois.