Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 10/10/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-640010)
20 souris transgéniques vont être utilisées, toutes tuées pour prélever leur cœur, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Entre leur quarantième et leur quarante-huitième semaine de vie, elles reçoivent une injection cinq jours sur sept et passent deux fois un électrocardiogramme et une échocardiographie sous anesthésie générale. Cette étude pilote cherche à savoir si le tofacitinib, déjà utilisé en médecine humaine contre des maladies inflammatoires, freine la fibrose cardiaque. Le porteur écrit que ce modèle « mime parfaitement » la maladie génétique visée, tout en précisant que ces souris ne développent ni bloc de conduction complet ni tachycardie ventriculaire sévère, contrairement aux patientes et patients les plus atteints.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif du projet est de déterminer si un traitement chronique au tofacitinib, une molécule déjà utilisée en pharmacopée humaine pour le traitement de diverses maladies inflammatoires, permet de bloquer la survenue de fibrose cardiaque dans un modèle de souris transgénique. Ce modèle mime parfaitement une maladie génétique caractérisée par des troubles progressifs de la conduction cardiaque et la survenue de fibrose cardiaque au cours du vieillissement. A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement préventif médicamenteux pour les patient.e.s affecté.e.s par cette maladie, dont les plus séverement touché.e.s doivent être implanté.e.s avec un stimulateur et/ou un défibrillateur cardiaque. Pour ce projet, 20 souris transgéniques, mâles et femelles, seront traitées chroniquement avec le tofacitinib, ou le véhicule, pendant 8 semaines à partir de l’âge de 40 semaines, qui correspond au début du remodelage fibrotique. L’effet du traitement sur la survenue de fibrose cardiaque (analyse histologique), ainsi que sur la fonction électrique (électrocardiogramme) et contractile (échocardiographie), sera évalué en fin de traitement.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le bénéfice attendu est une prévention, au moins partielle, du remodelage fibrotique cardiaque normalement observé dans le modèle transgénique à partir de 40 semaines.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
A l’âge de 39 semaines et de 48 semaines, les souris seront soumises à un enregistrement de l’électrocardiogramme (durée de 3 min) et un examen échocardiographique (15-20 min) réalisés sous anesthésie générale. Entre 40 et et 48 semaines, les souris seront soumises à une injection 5 jours sur 7.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Le modèle de souris utilisé dans ce projet est étudié depuis de nombreuses années. Ces souris présentent un trouble de la conduction de l’influx électrique cardiaque qui augmente progressivement avec l’âge, comme pour les patient.e.s, mais qui ne conduisent pas à des blocs complets de la conduction ou à la survenue de tachycardies ventriculaires sévères et/ou fibrillation ventriculaire comme chez les patient.e.s les plus sévèrement touché.e.s. Elles se développent normalement et ne présentent pas de signes notables de souffrance. Les examens électrocardiographiques et échocardiographiques ne sont pas des techniques générant de la douleur mais seront cependant réalisés sous anesthésie générale (anesthésie gazeuse) pour éviter tout stress des souris et les maintenir en position stable, en contrôlant leur température corporelle. Sur la base de la bibliographie, aucun effet indésirable du tofacitinib n’est attendu à la dose utilisée. Les injections seront l’acte produisant le plus d’effets indésirables, en particulier de stess, lors de la manipulation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les souris seront mises à mort à l’issue de l’étude, après la dernière échographie, afin de prélever leur coeur pour des études histologiques et immunohistochimiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Seule l’expérimentation réalisée sur des animaux vivants peut permettre de démontrer une efficacité du traitement sur la structure et la fonction cardiaque. Très spécifiquement dans le cadre de ce projet, les effets protecteurs de ce traitement sur les anomalies structurales du myocarde (fibrose) apparaissant au cours du vieillissement ne peuvent être appréhendés que sur l’animal.
2. Réduction
Plusieurs investigations seront réalisées sur les mêmes animaux (électrocardiographie et échocardiographie), afin de limiter la multiplication de groupes expérimentaux et d’animaux nécessaires. Le nombre d’animaux utilisés est réduit au minimum tout en conciliant une puissance statistique suffisante à une interprétation la plus juste des données obtenues. La taille des lots de souris a été déterminée à l’aide d’un logiciel de statistiques sur la base de notre expérience antérieure. Une analyse statistique des résultats sera réalisée.
3. Raffinement
Les animaux sont surveillés quotidiennement. Lors des examens électrocardiographiques et échographiques, ainsi que lors de la mise à mort, les animaux sont sous anesthésie générale à l’isoflurane. Lors des anesthésies, la température corporelle est maintenue à l’aide d’un tapis chauffant rétrocontrôlé par une sonde rectale. A l’issue des procédures nécessitant une anesthésie, les souris sont placées dans des cages placées sur des tapis chauffants et surveillées de façon accrue jusqu’à leur réveil complet. Afin d’éviter toute douleur ou souffrance des souris, des signes cliniques (avec score de gravité) ont été définis pour chaque procédure et définissent les points limites au-delà desquels l’expérimentation est arrêtée et l’animal euthanasié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle de souris utilisé est le seul modèle murin de perte de fonction du gène de la conduction. Ce modèle est bien caractérisé et représente un bon modèle des pathologies humaines résultant des mutations « perte de fonction » de ce gène. Les souris seront utilisées à partir de l’âge de 39 semaines, le traitement commencant à l’âge de 40 semaines, jusqu’à l’âge de 48 semaines.