Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 10/08/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-659133)
Endormies de force au pentobarbital, après avoir reçu par la bouche, sous la peau, dans l’abdomen, dans une veine ou dans le nez les substances à tester, 1656 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacune peut subir jusqu’à cent vingt et une administrations, une privation de nourriture et un isolement de moins de seize heures. Le porteur indique que le pentobarbital leur fait perdre le réflexe de redressement, abaisse leur tonus musculaire, ralentit leur respiration et fait chuter leur température, et que les injections répétées dans l’abdomen laissent de petits hématomes. Neuf cent soixante-deux souris seront tuées pour des prélèvements d’organes, et six cent quatre-vingt-quatorze gardées en vie pour être réutilisées dans un autre projet, à condition qu’il soit classé en sévérité légère à modérée.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet est un projet g?n?rique qui vient poursuivre un projet arrivant ? son terme. Il vise ? ?valuer les effets de nouveaux candidats m?dicaments pour le traitement des troubles du sommeil d?origine centrale, tels que l?insomnie (difficult? d?endormissement, et/ou ? maintenir le sommeil) et l?hyper-somnolence ou l?hypersomnie, notamment la narcolepsie. Les traitements actuels des troubles du sommeil pr?sentent soit une efficacit? insuffisante, soit des effets secondaires n?fastes, notamment accoutumance ou addiction. Ce mod?le sera utilis? pour tester l?efficacit? de produits de diff?rents donneurs d?ordre pr?sentant potentiellement moins d?effets secondaires, notamment de produits naturels extraits de plantes. Les donn?es g?n?r?es contribueront ? la caract?risation pharmacodynamique pr?coce des candidats m?dicaments.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet contribuera ? la caract?risation pharmacologique pr?coce de nouveaux candidats m?dicaments en permettant l’identification d’?ventuelles propri?t?s s?datives, hypnotiques ou ?veillantes. Le test du sommeil induit pharmacologiquement constitue un outil reconnu pour d?tecter les interactions pharmacodynamiques susceptibles d’influencer l’?tat de vigilance et les fonctions neurocomportementales. Les donn?es obtenues permettront d’am?liorer la s?lection des candidats les plus prometteurs avant leur engagement dans des ?tudes pr?cliniques plus complexes et plus consommatrices en animaux. L’identification pr?coce de compos?s pr?sentant un profil pharmacologique inadapt? ou des effets centraux ind?sirables contribuera ? r?duire les risques d’?chec lors des phases ult?rieures du d?veloppement. ? plus long terme, les connaissances g?n?r?es pourront participer au d?veloppement de nouvelles approches th?rapeutiques dans diverses aires th?rapeutiques n?cessitant une action sur le syst?me nerveux central ou pour lesquelles l’absence d’effets s?datifs constitue un enjeu de s?curit?. Ainsi, les b?n?fices attendus du projet concernent ? la fois l’am?lioration des connaissances scientifiques relatives aux effets neuropharmacologiques des mol?cules ?tudi?es et l’optimisation du d?veloppement de futurs m?dicaments susceptibles d’apporter un b?n?fice aux patients.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis ? une ou plusieurs administrations de substances d’essai (orale, intrap?riton?ale, intraveineuse, sous-cutan?e ou intranasale) ainsi qu’? une administration de pentobarbital destin?e ? induire un ?tat de sommeil transitoire (moins d?une minute, au maximum 121). Les fr?quences d’administration d?pendront des caract?ristiques pharmacologiques des candidats m?dicaments. Une privation de nourriture et un isolement des animaux de moins de 16h seront effectu?s lors de ce projet. Un pr?l?vement sanguin sur animal anesth?si? sera r?alis? en fin d??tude d?une dur?e inf?rieure ? 2 min avec un volume maximal de 1 ml.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux seront soumis ? une ou plusieurs administrations de substances d’essai ainsi qu’? une administration de pentobarbital destin?e ? induire un ?tat de sommeil transitoire. Les principales nuisances associ?es ? la proc?dure sont li?es ? la contention n?cessaire aux administrations et aux observations cliniques r?alis?es pendant l’?tude. Ces manipulations sont de courte dur?e et susceptibles d’engendrer un stress l?ger et transitoire. L?administration de traitement par injections intrap?riton?ales r?p?t?es pourra provoquer de petits h?matomes au niveau du site de la piq?re. Les administrations per os r?p?t?es peuvent exceptionnellement induire un inconfort lors de l’introduction de la sonde ainsi qu’une irritation de l’?sophage ou du pharynx. Les instillations intranasales r?p?t?es peuvent exceptionnellement induire une g?ne respiratoire transitoire ainsi qu’une irritation des muqueuses nasales. L’administration du pentobarbital induira une diminution de l’activit? locomotrice suivie d’une perte temporaire du r?flexe de redressement . Pendant cette p?riode, les animaux pourront pr?senter une diminution du tonus musculaire, une r?duction de la r?activit? aux stimuli ext?rieurs ainsi qu’un ralentissement mod?r? de la fr?quence respiratoire. Une baisse transitoire de la temp?rature corporelle peut ?galement ?tre observ?e chez certains animaux du fait des propri?t?s pharmacologiques du pentobarbital.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En fin d??tude, pour des analyses s?rologiques, histologiques, mol?culaires et immunohistochimiques, certains animaux pourront ?tre soumis ? diff?rents types de pr?l?vements (organes) post mortem, ils seront donc mis ? mort en fin d’?tude. Dans le cas o? le projet ne n?cessite pas de pr?l?vement d’organe post mortem, les animaux pourront ?tre gard?s en vie pour ?tre r?utilis?s dans un projet de s?v?rit? l?g?re ? mod?r?e et sur avis v?t?rinaire. L?ensemble des animaux arrivant au point limite avant la fin de l??tude comportementale sera mis ? mort.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L??tude du comportement animal est une ?tape essentielle dans le d?veloppement des m?dicaments actifs sur le syst?me nerveux. L?effet de mol?cules sur le comportement est la cons?quence de leur action au niveau de l?ensemble de l?organisme et en particulier sur le syst?me nerveux. La mise en ?vidence de ces effets est r?alis?e sur un organisme vivant entier. Pour ?tre valide, un mod?le alternatif devrait prendre en compte l?ensemble des ph?nom?nes pharmacologiques, biochimiques et physiologiques qui ont lieu chez l?animal. A ce jour, aucun test in vitro ou in silico ne permet de rendre compte de l?ensemble de ces ph?nom?nes et en particulier ceux qui conditionnent le comportement. Les tests utilis?s pour les ?tudes comportementales ne peuvent donc pas ?tre remplac?s par des m?thodes alternatives. Le recours ? l?animal de laboratoire s?av?re donc n?cessaire et incontournable pour ?tudier l?efficacit? de nouveaux candidats m?dicaments.
2. Réduction
Le nombre d’animaux est d?termin? ? partir de l’exp?rience historique de notre EU et d’une analyse statistique de puissance. Les calculs coupl?s ? notre exp?rience indiquent qu’un effectif de 12 animaux par groupe est n?vessaire et suffisant pour mettre en ?vidence un effet biologiquement pertinent. Pour chaque lot, des analyses statistiques seront utilis?es pour comparer soit 2 groupes entre eux soit plusieurs groupes au groupe contr?le.
3. Raffinement
Une p?riode d?acclimatation au nouvel environnement de 5 jours minimum sera respect?e avant que les animaux ne soient inclus dans le protocole exp?rimental. Toutes les manipulations seront r?alis?es par du personnel form?. Les doses du produit inducteur de sommeil utilis?es dans ce projet ont ?t? choisies d?apr?s la litt?rature et l?exp?rience acquise dans notre EU pour que celles-ci, seule ou lorsqu?elle est coupl?e ? l?administration d?une r?f?rence positive qui augmente la dur?e du temps de sommeil, n?induisent aucun probl?me de r?cup?ration des animaux apr?s leur r?veil. Les animaux seront soumis ? une grille de scoring sp?cifique adapt?e ? l?exp?rience durant toute la p?riode de sommeil et pendant les 72h qui suivent l?exp?rience s’ils sont gard?s en vie. Si des animaux pr?sentent des signes de souffrance au cours de l’?tude, des croquettes humides ou de l’hydrogel seront ajout?s dans les cages et le v?t?rinaire en sera inform?. Si un animal atteint un des crit?res d?arr?t pr?d?finis dans notre grille de scoring ? un moment donn? de l’exp?rience, il sera imm?diatement mis ? mort. Si le candidat m?dicament est administr? de fa?on chronique et par voie intrap?riton?ale, une alternance du site d?administration sera r?alis?e. Si l?administration du candidat m?dicament est effectu?e par voie intranasale, une habituation progressive ? la manipulation, ? la contention sp?cifique li?e ? l?instillation intranasale et ? l?instillation en elle-m?me sera effectu?e. Chaque s?ance d?habituation est accompagn?e d?une r?compense alimentaire pour l?animal. Si le projet n?cessite un pr?l?vement sanguin celui-ci sera effectu? sur animaux anesth?si?s.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris a ?t? retenue pour ce projet en raison de sa pertinence scientifique dans l’?valuation pr?clinique des effets des substances d’essai sur le syst?me nerveux central. Cette esp?ce est largement utilis?e et valid?e dans les mod?les de s?dation et notamment d’hypnose induites par le pentobarbital. Le test du sommeil induit par le pentobarbital est un mod?le historiquement d?velopp? et largement document? chez la souris. L’utilisation de la souris facilite ?galement la comparaison des donn?es obtenues avec celles issues de compos?s de r?f?rence ou d’?tudes ant?rieures. La souris pr?sente par ailleurs des caract?ristiques physiologiques, neurobiologiques et pharmacologiques bien connues, ainsi qu’une sensibilit? adapt?e ? la mise en ?vidence des effets s?datifs, hypnotiques ou stimulants des substances ?tudi?es. Aucune m?thode alternative in vitro, ex vivo ou in silico ne permet actuellement de reproduire l’int?gration des m?canismes pharmacocin?tiques et pharmacodynamiques impliqu?s dans l’induction du sommeil observ?s chez un organisme vivant. L’utilisation d’animaux demeure donc n?cessaire pour r?pondre aux objectifs scientifiques du projet. Les animaux seront utilis?s ? l’?ge de 6 ? 15 semaines, correspondant au stade de jeune adulte. ? cet ?ge, les syst?mes physiologiques impliqu?s dans l’absorption, la distribution, le m?tabolisme et l’?limination des substances administr?es sont pleinement d?velopp?s, permettant une ?valuation fiable et reproductible des effets pharmacologiques des candidats m?dicaments. L’utilisation d’animaux jeunes adultes permet ?galement de limiter la variabilit? li?e aux processus de croissance observ?s chez les animaux plus jeunes ainsi qu’aux modifications physiologiques associ?es au vieillissement. Cette tranche d’?ge correspond ? celle utilis?e dans la majorit? des ?tudes de pharmacologie comportementale et pour laquelle le laboratoire dispose de donn?es historiques de r?f?rence. Le recours ? des animaux de cet ?ge contribue ainsi ? la robustesse scientifique du mod?le tout en permettant de limiter le nombre d’animaux n?cessaires ? l’obtention de r?sultats interpr?tables.