Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-525747)
70 cochons Yucatan, dont une partie génétiquement modifiée pour développer une hypercholestérolémie, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, les survivants étant tués en fin de protocole pour l’étude histologique de leur valve. Chacun subit le remplacement de sa valve aortique par une bioprothèse, sous circulation extracorporelle : six heures d’anesthésie, une dizaine d’heures sous sédation et ventilation, 48 à 72 heures de soins intensifs, puis des prises de sang et des échographies à un, trois et six mois, sous contention physique ou, si elle échoue, sous anxiolytique. L’équipe cherche pourquoi ces prothèses dégénèrent chez les patients humains au bout de 10 à 15 ans, et dit tenir compte d’une perte pouvant atteindre 50 %, faute de redémarrage du cœur, classique selon elle dans ces chirurgies chez le porc. Le porteur range la douleur, l’infection de la plaie thoracique et la pleurésie parmi les « Complications mineures pouvant être minimisées par des mesures préventives et thérapeutiques ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucun traitement médical n’est à l’heure actuelle disponible pour traiter les pathologies valvulaires cardiaques. La seule option offerte aux patients est le remplacement valvulaire par une nouvelle prothèse lors d’une chirurgie à cœur ouvert. Ces dernières années, l’utilisation de prothèses biologiques a pris le pas sur les prothèses mécaniques, principalement à cause de leur meilleure performence hémodynamique et du développment de techniques moins invasives (remplacement par transcatherter des valves). Par contre, ces prothèses ont une durabilité réduite : en effet, la dégénerescence de ces bioprothèses est observée 10 à 15 ans post implantation. Cette dégénrescence a une implication importante d’un point de vue clinique, pouvant entraîner des symptomes chez les patients, un besoin d’une ré-intervention valvulaire et peut aussi entrainer le décès. Cependant, à ce jour, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ce processus dégénératif sont inconnus. L’objectif de notre projet de recherche est d’étudier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de cette dégénérescence des bioprothèses. Ce projet s’appuie sur un modèle de chirurgie de remplacement valvulaire cardique chez le cochon. L’étude portera sur le rôle de l’hypercholestérolémie et de la thrombose dans le processus de dégénérescence des bioprothèses. Des cochons contrôles (Yucatan WT) et modifiés génétiquement (Yucatan avec gain de fonction de PCSK9), recevant ou non un traitement anticoagulant seront étudiés dans cette étude, qui permettra donc d’étudier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la dégénrescence des bioprothèse et l’effet synergique de l’hypercholestérolémie et/ou de la thrombose prosthétique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le processus de dégénérescence des bioprothèses, et ainsi aboutir à des modifications de prise en charge des patients subissant un remplacement valvulaire avec une bioprothèse, mais aussi modifier la préparation des bioprothèses (préparation et confection des matrices utilisées par exemple). L’un des avantages majeurs de l’étude est que nous pourrons identifier les processus précoces impliqués dans le dévelopement de la pathologie, dès l’implantation de la prothèse et donc proposer des interventions chez l’homme tôt, en per ou post chirurgie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chirurgie de prothèse valvulaire avec circulation extracorporelle sous anesthésie générale (anesthésie durant 6 heures puis maintien sous sédation et ventilation pendant une dizaine d’heures), Soins intensifs post-opératoires sur 48 à 72 heures, Prélèvements sanguins intra et post-opératoires pendant la semaine de soins intensifs par aspiration de sang au niveau du cathéter veineux central (aucune contention de l’animal et aucune douleur), Prélèvement sanguin et échographie transthoracique à un mois, 3 mois et 6 mois jusu’à la fin du protocole sur animal vigile ou sous sédation selon la tolérance de l’animal (utilisation d’une contention physique minimale et si échec, utilisation d’une contention chimique anxiolytique à base de benzodiazépines), Anesthésie générale finale avant euthanasie
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Complications mineures pouvant être minimisées par des mesures préventives et thérapeutiques : Douleur intra et post-opératoire (immobilité, perte d’appétit, agressivité, état de mal-être) Infection du site chirurgical (plaie thoracique, pleurésie); Complications graves susceptibles d’entrainer le décès de l’animal ou la prise de décision euthanasique : Complication per-opératoire (arythmies venticulaires ne répondant pas aux traitements médicamenteux ni aux chocs électriques de défibrillation, rupture de l’aorte et hémorragie massive incontrollable, réaction anaphylactique à la protamine ou à un autre médicment, défaillance cardiaque droite avec hypertension pulmonaire et œdème pulmonaire); Complications post CEC (syndrome inflammatoire systémique, coagulation intravasculaire disséminée, dysfonctionnement multiorganique, syndrome de détresse respiratoire); Hémorragie, dissection/rupture de l’aorte au niveau de la prothèse valvulaire avec potentiel choc hémorragique; Dysfonctionnement de la prothèse avec insuffisance cardiaque décompensée
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Euthanasie en fin de protocole pour prélèvement et étude histologique de la prothèse valvulaire
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
II n’existe pas de méthode in vitro ou in silico permettant de reproduire les phénomènes physiologiques et pathophysiologiques liés au fonctionnement et à la dégénérescence de la prothèse valvulaire. Les prothèses sont testées pour leur tolérance tissulaire sur des animaux de laboratoire plus petits (rats) avec une mise en place du tissue en sous-cutané. Cette méthode n’est pas adaptée à l’étude de la dégénérecence du tissu valvulaire, qui est implanté chez l’homme dans la circulation et fait face a des contrainte liées au flux sanguin et au pressions/tensions observées au niveau du système circulatoire central.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Compte-tenu des connaissances sur les modèles de chirurgie intracardiaque avec circulation extracorporelle chez le porc et de la nécessité d’avoir un nombre d’animaux minimum pour avoir une significativité statistique, le nombre d’animaux comprend des animaux pour la mise au point et la standardisation du modèle chirugical de remplacement valvulaire aortique ainsi que 8 à 15 animaux par groupe pour chaque condition d’évaluation de la dégénérescence prosthétique (perte maximale classiquement attendue pour des protocoles de chirurgie cardiaque chez le porc de 50% par défaut de redémarrage du coeur). Au vu des résultats préliminaires obtenus, le nombre d’animaux pourra être réduit pour chaque groupe d’expérimentation et conditions.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En plus du raffinement des conditions d’hébergement et de manipulation des animaux, les procédures de préparation, d’induction de l’anesthésie, de mise en place de l’analgésie répondent aux exigences de l’analgésie multimodale pré-emptive et sont confiées à des anesthésistes/réanimateurs spécialistes. Une attention identique est portée au suivi des animaux pendant les interventions chirurgicales et le suivi postopératoire grâce à l’ensemble des moyens de monitorage du plateau technique. Les données de monitorage sont enregistrées fréquemment afin de relever à posteriori d’éventuelles réponses physiologiques chez les différents animaux. Des échantillons sanguins sont prélevés avant la chirurgie (après anesthésie), pendant la chirurgie et après la chirurgie (pendant le suivi post-opératoire) afin de collecter le maximum de données. Les besoins en données sont anticipés et ouverts aux analyses exploratoires afin de pouvoir effectuer des analyses sur des paramètres qui n’auraient pas été anticipés. Les chirurgies cardiaques avec CEC sont réalisées par des chirurgiens cardiaques humains, avec le support d’un perfusionniste, permettant de rafiner le protocole chirurgical selon les standards cliniques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix du mini-porc est fondé sur plusieurs critères : – Modèle animal bien décrit et largement utilisé pour la chirurgie intracardiaque avec CEC avec des aspects anatomiques et un fonctionnement physiologique proche de l’homme ; des paramètres hémato-biochimiques comparables et dont les variations sont accessibles par des techniques de dosages similaires à celle utilisées en médecine humaine, afin d’assurer la prédictivité des résultats. – Existence d’une lignée modifiée génétique (gain de fonction de PCSK9) présentant une hypercholestérolémie l’un des facteurs de risque de la dégénrescence des bioprothèses – Taille des animaux permet une gestion aisée de l’anesthésie et de l’analgésie, ainsi que l’utilisation d’instruments et de matériels identiques à ceux utilisés chez l’Homme. – Le mini-porc à l’âge adulte atteint un poids minimum de 40 kg et reste maitrisé par le rationnement (environ 50-60 kg) ce qui représente un avantage lors des manipulations comparativement au porc charcutier qui peut doubler de poids sur la même période et à âge égal. Animaux adultes afin d’avoir une taille de thorax et d’aorte compatible avec l’intervention chirurgicale