Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-461943)
Des souris génétiquement modifiées, privées dès la naissance de deux facteurs produits par le foie, BMP9 et BMP10, sont élevées pour tenter de reproduire la maladie de Rendu-Osler, qui fragilise les vaisseaux sanguins. 340 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré ou menées sous anesthésie sans réveil. Selon le porteur, beaucoup de nouveau-nés de cette lignée semblent ne pas survivre à la mise-bas, sans que l’équipe sache encore quand ni pourquoi, et des femelles gestantes sont tuées pour le découvrir. Chez les adultes, gardés jusqu’à huit mois, l’équipe attend un élargissement des vaisseaux et des connexions anormales entre artères et veines. En fin de procédure, ou plus tôt si des signes de souffrance apparaissent, ils reçoivent un analgésique, une anesthésie, puis une perfusion de fixateur ou jusqu’à trois injections, et sont tués sans réveil pour le prélèvement de leurs organes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Rendu-Osler est une maladie génétique héréditaire qui fragilise les vaisseaux sanguins et qui se manifeste par des hémorragies, par l’élargissement des vaisseaux sanguins au niveau de la peau et des muqueuses ainsi que des malformations entre les artères et les veines. Cette maladie peut conduire à des complications sévères touchant différents organes : atteinte du foie pouvant nécessiter une greffe, rupture de vaisseaux au niveau du foie, des poumons et dans des cas très rares dans le cerveau. Le diagnostic est souvent tardif car les symptômes se manifestent autour de 40 ans avec une grande variété de symptômes. Il s’agit d’une maladie génétique rare (1 cas sur 6000 naissances) dont la prise en charge et le contrôle des symptômes est difficile. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la maladie pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Parmi les acteurs impliqués dans le développement de la maladie de Rendu-Osler, se trouvent des facteurs circulants dont l’origine peut être cardiaque ou hépatique. Les rôles spécifiques de chacun de ces facteurs ne sont pas identifiés. Nous générons des modèles de souris ayant perdu l’un des facteurs, cardiaque, ou hépatique. L’objectif de ce projet est de prouver que le facteur essentiel permettant de protéger les souris du développement de la maladie de Rendu-Osler proviendrait du foie et non du cœur, hypothèse de travail à valider auprès de la communauté scientifique. Nous étudierons les vaisseaux de différents organes, et notamment ceux touchés dans la maladie de Rendu-Osler (poumons, foie) afin de déterminer si la perte de ces facteurs permet de reproduire la maladie. Ces étapes sont essentielles à la compréhension du mécanisme de développement de la maladie et sont nécessaires à l’identification de nouvelles pistes de traitement des patients atteints de Rendu-Osler.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre étude vise à identifier les conséquences de la perte d’expression simultanée de facteurs circulants impliqués dans la formation des vaisseaux sanguins et produits dans le foie. Ces facteurs, nommés BMP9 et BMP10 sont nécessaires pour protéger d’une maladie vasculaire, la maladie de Rendu-Osler. On peut anticiper que les défauts vasculaires que l’on va observer s’apparenteront à ceux de la pathologie humaine (mauvaises connexions entre les artères et les veines, hémorragies). Il est attendu que ces phénotypes apparaissent sur les animaux adultes comme c’est le cas dans la pathologie humaine. Ces résultats apportent des connaissances fondamentales sur une meilleure compréhension du développement de la maladie. Actuellement, seuls des traitements pour limiter les symptômes ou leurs effets existent l (traitement contre les saignements de nez, transfusion sanguine pour limiter les effets des hémorragies…) mais il n’y a pas de traitement curatif de la maladie. A court terme, des connaissances apportées par des publications scientifiques sont attendues visant à élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques (à moyen-long terme). C’est la première fois que des souris n’exprimant plus ces deux ligands, BMP9 et BMP10 hépatiques, et ce depuis la naissance, sont générées et nous espérons obtenir un nouveau modèle murin reproduisant les symptômes de la pathologie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux adultes recevront un analgésique 30 minutes avant l’anesthésie puis ils seront anesthésiés avant toute intervention (5 à 10 minutes avant tout geste invasif). Les gestes invasifs peuvent être une perfusion PFA pendant 15 minutes ou une injection d’un produit qui diffuse dans l’organisme pendant 10 à 15 minutes soir au total un maximum de 3 injections /animal. Les animaux ne sont pas réveillés à l’issue des procédures.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables attendus concernent essentiellement les nouveau-nés, ou les fœtus en fin de gestation. Une précédente étude a montré que lors de la mise en place de l’élevage, le nombre de nouveau-nés n’exprimant pas les deux ligands était réduit par rapport à celui de nouveau-nés d’un élevage classique. Dans l’état actuel du projet, on ne sait pas encore quand et pourquoi les animaux génétiquement modifiés sont en nombre plus faibles le lendemain de la mise-bas: Une perte de fœtus est possible pendant la gestation ou au moment de la mise-bas. Nous attendons par contre des effets indésirables modérés chez l’adulte qui reproduisent certains symptômes de la maladie de Rendu-Osler (élargissement des vaisseaux, mauvaises connexions entre les artères et les veines). Il s’agit d’une maladie évolutive avec l’âge, les symptômes s’aggravant après 40 ans chez l’homme.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les protocoles nécessitent qu’à la fin de chaque procédure, tous les animaux soient euthanasiés, afin de récupérer les organes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
In vitro, les molécules que nous étudions sont deux molécules aux fonctions très similaires : L’une provient du foie, l’autre du cœur mais seule leur origine tissulaire, du foie ou du cœur permet de comprendre l’importance de chacune des molécules, dans le contexte d’un organisme vivant. Une de ces molécules contrôlent le développement des vaisseaux sanguins et on ne peut donc pas remplacer nos modèles animaux, ayant perdu l’expression des molécules spécifiquement dans un seul organe (en l’occurrence le foie) par des modèles in vitro pour démontrer l’importance de la source de production hépatique. La source principale de production est le coeur, et nos résultats indiquent pour la première fois un rôle essentiel de l’origine hépatique qui n’est pas du tout connu par la communauté scientifique et qui sera un élément déterminant pour comprendre comment la maladie de Rendu-Osler se développe avec l’âge.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons effectué une analyse précise permettant de déterminer la taille des groupes nécessaires. Dix souris par groupe seront nécessaires. Afin de réduire au maximum le nombre d’animaux, les animaux reproduisant les symptômes de la maladie de Rendu-Osler sont générés uniquement pour rentrer dans une procédure mais ne sont pas utilisés pour la reproduction.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont surveillés quotidiennement par les zootechniciens (personnel assurant au sein de l’établissement des activités d’élevage ou de maintenance des d’animaux selon des protocoles établis). Les changements de litière, de biberon et l’apport d’alimentation sont pris en charge par les zootechniciens de façon quotidienne, y compris les week-end. Les cages contiennent des petites maisons et du matériel de nidification changé régulièrement comme dispositif d’enrichissement. Les femelles gestantes seront surveillées étroitement pendant la fin de la gestation et les nouveau-nés seront observés tous les jours dès la mise-bas. Chez les souris adultes, une mise en place de point limite permettra de s’assurer du bien-être des animaux. les animaux rentrent en dans une procédure expérimentale immédiatement si des signes de souffrance apparaissent. L’ensemble des interventions sera effectué sous anesthésie générale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris utilisées dans ce projet seront des souris génétiquement modifiées pour deux molécules jouant un rôle clé dans la maladie de Rendu-Osler , l’une d’origine cardiaque, l’autre d’origine hépatique. Ce modèle de souris est le seul existant actuellement permettant d’évaluer l’importance de la molécule hépatique, alors que toutes les recherches se sont jusqu’à présent consacrées au rôle global de la molécule, sans chercher à discriminer si l’origine tissulaire avait une importance. Pourtant il semble que les défauts de développement vasculaire sanguin de la pathologie de Rendu-Osler soit liés uniquement à la molécule hépatique. Pour évaluer le rôle de la molécule hépatique, les animaux seront utilisés à plusieurs stades : de la fin de la gestation et jusqu’à 8 mois maximum pour éviter l’aggravation des symptômes pouvant évoluer avec l’âge. Il semble que beaucoup de nouveau-nés génétiquement modifiés ne survivent pas à la mise-bas. Nous devons donc évaluer si les souris ont un problème de développement in utero, ou à la mise-bas. Pour répondre à cette question, des souris gestantes seront euthanasiées. Une étude sur des animaux jeunes (jour 6 ou 7 après la naissance) permettra également d’étudier le développement des vaisseaux sanguins juste après la naissance dans un modèle très couramment dans les laboratoires de recherche sur le système vasculaire. Enfin ces animaux seront suivis tout au long de leur vie, et les expériences seront réalisées sur des animaux adultes entre 3 mois et 8 mois pour déterminer les défauts vasculaires similaires à la pathologie de Rendu-Osler.