Cochons
Evaluation de différentes modalités ventilatoires lors du massage cardiaque dans un modèle porcin d’arrêt cardio-respiratoire
- Recherche fondamentale
- Système cardiaque
Au bout de trente minutes sans reprise de circulation spontanée, la réanimation est interrompue et l'animal est mis à mort. 60 porcs juvéniles de 30 kg subissent une chirurgie puis un arrêt cardio-respiratoire provoqué, maintenus sous anesthésie générale et tués avant tout réveil, avec dix prélèvements de sang sur 240 minutes de suivi. Il s'agit de comparer des réglages de ventilation pendant le massage cardiaque, l'un des six groupes étant prévu avec un taux de survie de 0 %, et le porteur inscrit d'avance dans son calcul 24 morts par pertes chirurgicales et échecs de réanimation, soit 40 % de l'effectif, "compte tenu de la difficulté du modèle". Le porc est retenu pour sa masse corporelle et son anatomie cardiaque proches de celles de l'être humain, et parce que 30 kg facilite la manutention de l'animal pour les expérimentations.
Objectifs
L’arrêt cardiaque touche 40 000 personnes chaque année en France avec un taux de survie de 7%. La prise en charge des patients en arrêt cardiaque nécessite une réanimation cardio-pulmonaire (RCP). Les recommandations internationales de cette réanimation associent des compressions thoraciques, visant à maintenir une circulation d’oxygène dans l’organisme, et une ventilation pour assurer les échanges gazeux. Une ventilation excessive peut nuire à la circulation sanguine, tandis qu'une ventilation insuffisante peut affecter l'oxygénation et entraîner une accumulation de dioxyde de carbone (CO2). Par conséquent, une mauvaise ventilation peut influencer le retour à une activité circulatoire spontanée (RACS) et majorer les lésions pulmonaires après un arrêt cardiaque. Le monitorage du CO2 expiré (EtCO2) pendant la RCP pourrait être un bon indicateur de la qualité de la ventilation et du massage cardiaque. L’objectif de ce projet est d'évaluer le taux de survie et les lésions pulmonaires dans différentes conditions ventilatoires en comparaison à une ventilation mécanique conventionnelle pendant la RCP. Pour cela nous utiliserons un modèle d’arrêt cardiaque chez le porc.
Bénéfices attendus
Nous évaluerons l’impact des différentes modalités de ventilation, pendant la RCP, sur la survie en fin de protocole et sur les lésions pulmonaires. L’étude du Vt et de la PEEP est primordiale pour optimiser la ventilation et la circulation sanguine. Il est attendu que les modalités de ventilation de certains groupes soient plus bénéfiques que les recommandations standardisées actuelles (Vt 6ml/kg-PEEP 5mmHg).
Procédures
Tous les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale et à un arrêt cardio-respiratoire. Des prélèvements sanguins à l'état anesthésié seront réalisés tout le long de la procédure (10 au total durant 240 minutes de suivi).
Impact sur les animaux
Dans ce projet, les échecs de réanimation sont possibles chez les animaux, compte tenu de la difficulté du modèle. En cas d’absence de reprise de la circulation spontanée au bout de 30 min, la réanimation cardiopulmonaire sera interrompue. La mise à mort sera réalisée dans ce contexte précis.
Devenir
Tous les animaux sont mis à mort en fin de protocole.
Remplacement
L’arrêt cardiaque induit une dysfonction de plusieurs organes après la réanimation. Le caractère intégratif de l’affection ne permet donc pas de la reproduire in vitro ou in silico (absence de Remplacement possible). L’étude de médicaments ou dispositif permettant de lutter contre ses séquelles doit se faire in vivo, en utilisant des animaux à des fins scientifiques.
Réduction
Le critère de jugement principal sera le taux de survie à 240 minutes après la reprise d’une circulation spontanée. Considérant un taux de survie de l’ordre de 15-20% dans 3 groupes, 50-60% dans 2 groupes et 0% dans 1 groupe (détail des groupes en 3.3.2.2), il faudra 6 animaux par groupe soit 36 animaux pour les 6 groupes (avec α=0,05 , 1-β =0,8). Des pertes chirurgicales et les échecs de réanimation sont à prévoir chez 24 animaux correspondant à 40% de l’effectif total pour le modèle porcin d’arrêt cardiaque, compte tenu de la difficulté du modèle. Nous envisageons donc d’inclure un total de 60 animaux
Raffinement
Dès leur arrivée à l’animalerie, les animaux seront hébergés dans des boxes avec des copeaux de bois au sol et enrichissement avec des jouets en plastique. Les animaux seront maintenus sous anesthésie générale, avec administration d’antalgiques puissants, tout au long de la procédure. En cas d’absence de reprise de la circulation spontanée au bout de 30 min, la réanimation cardiopulmonaire sera interrompue.
Choix des espèces
Notre choix s’est porté sur l’espèce porcine compte tenu de sa proximité avec l’homme au vu de sa masse corporelle, de son anatomie cardiaque et des valeurs usuelles des paramètres physiologiques. L'utilisation de porcs juvéniles de 30 kg facilite la manutention de l’animal pour les expérimentations du projet.
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs pour le diagnostic et le traitement des affections en uro-néphrologie par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives – 1/2.
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles urogénitaux
Cochons : 150
Moutons : 100
L'évaluation d'un dispositif médical implantable avant sa mise sur le marché relève d'une obligation réglementaire, et c'est elle qui commande ce projet. 150 porcs, 100 moutons et 80 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histologique. Ils sont mis à jeun six à seize heures selon l'espèce, cathétérisés, puis opérés sous anesthésie générale au cours d'interventions pouvant durer plusieurs heures, avec une douleur postopératoire annoncée sur plusieurs jours. Le porteur indique que les moutons sont utilisés pour éprouver la durabilité des matériaux et que les chiens interviennent quand leur anatomie est la plus proche de celle de l'homme, ce volet 1/2 doublant un projet 2/2 aux effectifs identiques.
Objectifs
Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. La chirurgie uro-néphrologique s’est développée rapidement dans la deuxième moitié du XXème siècle avec par exemple l’avènement de la transplantation rénale (années 60-70), ou encore de l’hémodialyse (années 50-60) permettant de sauver des millions de personnes par an, le développement de nouvelles technologies comme les circuits extracorporels avec filtre de dialyse permettant la déviation du sang vers un filtre externe et ainsi sa purification artificielle. Il est possible dès lors de pallier des dysfonctions importantes du rein par exemple. De même, le traitement des affections prostatiques, tumorales par exemple a fait des progrès immense grâce par exemple à l’avènement de techniques chirurgicales peu invasives assistées ou non de la vidéo endoscopie et/ou de la robotique. Les progrès diagnostiques et thérapeutiques se développent rapidement pour l’ensemble des organes de l’appareil urinaire et ses annexes. L’évaluation et le développement de nouveaux dispositifs, méthodes, techniques, molécules et tissus pour le diagnostic et le traitement des affections de l'appareil urinaire et ses annexes par des techniques de chirurgie standard ou mini-invasives, demandent une phase de recherche/développement préalable. Les différentes itérations de prototypes doivent être confrontées au modèle animal en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour les valider selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim, lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins, 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (comme par exemple une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l'homme...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge multimodale de la douleur sont systématiquement appliqués. Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs doivent être testés sur une anatomie semblable à celle de l’Homme (de l’enfant à l’adulte de grande taille), cela impose l’expérimentation sur des gros animaux. Les différences interspécifiques tissulaires, anatomiques et fonctionnelles nécessitent différentes espèces pour optimiser l’expérimentation. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les ovins sont un modèle pertinent pour évaluer la durabilité des matériaux des dispositifs testés dans les phases de développement dans ce projet. Les porcins sont avec le chien, un modèle pertinent pour l’évaluation des dispositifs intéressant des structures anatomiques de taille similaire à l’homme comme le rein, les uretères, la vessie, l’urètre. Les canins ne seront utilisés que rarement, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’homme. Par exemple les canins sont le seul modèle à présenter une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l’homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs pour le diagnostic et le traitement des affections en uro-néphrologie par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives – 2/2.
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles urogénitaux
Cochons : 150
Moutons : 100
Douze à seize heures de mise à jeun avant chaque anesthésie, des chirurgies pouvant durer plusieurs heures et un prélèvement de sang par semaine : 150 porcs, 100 moutons et 80 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Le projet évalue des dispositifs implantables et des techniques de chirurgie du rein, de la vessie et de la prostate, avec une douleur postopératoire annoncée sur plusieurs jours selon l'invasivité de la technique. Les chiens sont retenus parce qu'ils sont, écrit le porteur, le seul modèle à présenter une prostate bilobée ou un pénis de forme comparable à celui de l'homme. Tous les animaux sont tués à la fin, la nécropsie et l'examen histologique servant à mesurer la tolérance des tissus et l'usure du dispositif.
Objectifs
Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. La chirurgie uro-néphrologique s’est développée rapidement dans la deuxième moitié du XXème siècle avec par exemple l’avènement de la transplantation rénale (années 60-70), ou encore de l’hémodialyse (années 50-60) permettant de sauver des millions de personnes par an, le développement de nouvelles technologies comme les circuits extracorporels avec filtre de dialyse permettant la déviation du sang vers un filtre externe et ainsi sa purification artificielle. Il est possible dès lors de pallier des dysfonctions importantes du rein par exemple. De même, le traitement des affections prostatiques, tumorales par exemple a fait des progrès immense grâce par exemple à l’avènement de techniques chirurgicales peu invasives assistées ou non de la vidéo endoscopie et/ou de la robotique. Les progrès diagnostiques et thérapeutiques se développent rapidement pour l’ensemble des organes de l’appareil urinaire et ses annexes. L’évaluation et le développement de nouveaux dispositifs, méthodes, techniques, molécules et tissus pour le diagnostic et le traitement des affections de l'appareil urinaire et ses annexes par des techniques de chirurgie standard ou mini-invasives, demandent une phase de recherche/développement préalable. Les différentes itérations de prototypes doivent être confrontées au modèle animal en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour les valider selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim, lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins, 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (comme par exemple une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l'homme...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge multimodale de la douleur sont systématiquement appliqués. Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs doivent être testés sur une anatomie semblable à celle de l’Homme (de l’enfant à l’adulte de grande taille), cela impose l’expérimentation sur des gros animaux. Les différences interspécifiques tissulaires, anatomiques et fonctionnelles nécessitent différentes espèces pour optimiser l’expérimentation. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les ovins sont un modèle pertinent pour évaluer la durabilité des matériaux des dispositifs testés dans les phases de développement dans ce projet. Les porcins sont avec le chien, un modèle pertinent pour l’évaluation des dispositifs intéressant des structures anatomiques de taille similaire à l’homme comme le rein, les uretères, la vessie, l’urètre. Les canins ne seront utilisés que rarement, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’homme. Par exemple les canins sont le seul modèle à présenter une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l’homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
MODIFICATION : Evaluation in vivo d’une sonde de mesure de la pression tissulaire en oxygène chez le cochon anesthésié
- Recherche fondamentale
- Système nerveux
- Tests réglementaires
- Autres tests de tolérance et d’efficacité
Remplacer un dispositif médical de mesure de l'oxygène cérébral retiré du marché en 2025, seize cochons vont être utilisés pour évaluer les prototypes, maintenus sous anesthésie générale pendant cinq à huit heures et tués sans jamais se réveiller. Les cochons subissent une chirurgie de trente minutes pour implanter les sondes, jusqu'à quatre heures cumulées d'épreuves faisant varier la pression en oxygène et en dioxyde de carbone, des prélèvements sanguins, et pour dix d'entre eux une séance d'IRM. Le porteur écrit que le porc est "désormais pour des raisons éthiques le modèle recommandé", et retient des animaux de trois mois pesant environ 50 kg pour que leurs hémisphères cérébraux dépassent 2 cm de large. Après la mort, leur cerveau est prélevé pour rechercher les lésions provoquées par la sonde et quantifier la zone à risque.
Objectifs
La prise en charge spécialisée des patients souffrant de certaines pathologies neurologiques, comme le traumatisme crânien sévère, est notamment guidée par de nombreux paramètres reflétant l’état du cerveau, dont la pression intracrânienne et la pression tissulaire en oxygène. Un certain nombre de dispositifs sont actuellement disponibles, en pratique clinique, pour la surveillance de ces paramètres. Néanmoins, le principal produit utilisé pour le monitorage de la pression tissulaire en oxygène chez l’homme en Europe vient d’être retiré du marché (2025). Pour le maintien et l’amélioration de la qualité de la prise en charge des patients, l’évolution de ces dispositifs est primordiale afin de proposer des solutions de plus en plus efficaces et sûres Toutefois, avant de pouvoir être considérés dans le cadre d’une utilisation clinique, ces dispositifs doivent satisfaire à des tests techniques et à une évaluation in vivo qui permet de vérifier, dans des tissus représentatifs la réactivité des paramètres mesurés à un certain nombre de facteurs connus et décrits dans la littérature, comme les variations des niveaux sanguins d’oxygène ou de dioxyde de carbone. Le protocole a pour objectif d’évaluer, chez le cochon sous anesthésie générale (AG) profonde, des méthodes de mesure de la pression tissulaire en oxygène et dioxyde de carbone du cerveau.
Bénéfices attendus
Les bénéfices attendus du projet sont d’une part l’obtention de données in vivo concernant la fiabilité de nouveaux dispositifs médicaux dans un modèle animal proche de l’Homme. Ces dispositifs innovants visent en premier lieu, à proposer une alternative au dispositif standard qui vient d’être retiré du marché, à améliorer la fiabilité de la mesure par rapport aux dispositifs restants, et à s’adapter par design à davantage de patients, y compris des patients pédiatriques. Par suite l’intégration de plusieurs monitorages au sein d’un même capteur sera étudiée pour limiter le risque de complications. Ces données in-vivo sont une étapes clef dans la perspective d’obtenir les autorisations d’utilisation chez les patients cérébrolésés afin de guider la prise en charge clinique des patients en réanimation neurologique. D’autre part, sur le plan de l’imagerie, cette étude interroge la corrélation entre les mesures invasives et les mesures par imagerie de l’oxygénation cérébrale. L’intérêt à moyen-terme sera d’extrapoler cette recherche pour argumenter l’utilisation de ces séquences dans des situations où la balance bénéfice-risque est défavorable à l’implantation d’un capteur invasif mais où l’information de l’oxygénation cérébrale est contributive.
Procédures
L’étude comprend : - Une anesthésie générale (AG) tout le long de la procédure et des actes (5 à 8h) - Des procédures d’imagerie (IRM) (30 minutes) étape optionnelle selon la procédure - Une chirurgie pour la mise en place des sondes de mesure (30 minutes) - Les épreuves de variation de la pression en oxygène et dioxyde de carbone dans les tissus d’une durée maximale de 30 minutes chacune et pour un maximum de 4 heures cumulées d’épreuves au total- Les prélèvements sanguins (3 minutes par prélèvement sanguin) - Les prélèvements tissus après le décès (30 minutes).
Impact sur les animaux
Une sédation de l’animal aura lieu avant son transport dans la structure d’expérimentation. La pose d’une voie veineuse périphérique de petit calibre, permettra d’injecter les produits de l’anesthésie générale. Pendant toute la partie interventionnelle du protocole, les animaux sont sous anesthésie générale. Les effets indésirables attendus pourraient être une détresse cardio-respiratoire des animaux qui nous obligerait à euthanasier l’animal plus tôt dans la procédure.
Devenir
Tous les animaux seront maintenus sous anesthésie générale profonde pour être euthanasiés. Après le décès le cerveau est prélevé pour être observé macroscopiquement lors de l’explantation. Des échantillons seront ultérieurement étudiés par analyse histologique et biologique afin de nous permettre d’observer d’éventuelles lésions tissulaires, de quantifier la zone à risque et d’évaluer ainsi la sécurité de notre sonde implantée in vivo.
Remplacement
Des études préliminaires in vitro dans des liquides aux concentrations d’oxygène et de dioxyde de carbone connues ont été réalisées pour affiner le design des prototypes. Néanmoins, il est impossible au modèle in vitro de reproduire la physiologie fonctionnalisée du cerveau.
Réduction
Le nombre de porcs correspond à l’effectif minimum permettant d’évaluer et de comparer les méthodes. Au vu des données disponibles dans la littérature, cette justification repose sur les délais d’expérimentation, sur la stratégie considérée en termes de plan expérimental et sur une simulation en termes de puissance statistique permettant d’assurer la fiabilité des mesures recueillies, avant son utilisation éventuelle en pratique clinique. MODIFICATION : Un effectif total de maximum 16 animaux (10 pour procédure avec IRM et 6 pour procédure sans IRM) doit toutefois permettre d’assurer la validité des mesures, s’agissant de données répétées (avec plusieurs paliers sur chaque épreuve). Si les résultats sont exploitables sur 10 animaux sans avoir encore atteint l’effectif maximal, l’effectif réel utilisé sera inférieur à 16 animaux.
Raffinement
Pour réduire le mal être et la souffrance de l’animal lors de nos interventions : - L’entrée des porcs dans la structure expérimentale est programmée de façon à fournir aux animaux un environnement optimum (mise en loge d’expérimentation au minimum 7 jours avant l’intervention, avec un enrichissement du milieu). - Les porcs sont hébergés dans les conditions adaptées à leur espèce, logés sur copeaux, en groupes sociaux, avec jeux à leur disposition. Un suivi quotidien leur est apporté. Un vétérinaire assure le suivi sanitaire. - Avant le jour de la procédure expérimentale, l’animal est isolé dans un box de l’animalerie la veille de son départ (durée inférieure à 24 heures), à proximité de ses congénères permettant de garder le lien visuel et olfactif, pour une mise à jeun inférieure à 12 heures. - Pour le transport vers le site d’expérimentation d’une durée de 30 minutes l’animal est tranquillisé par un sédatif (MODIFICATION étape lié à 1 seule procédure avec IRM – NA dans l’autre procédure) - Les animaux sont placés sous anesthésie générale pendant toute la procédure chirurgicale et d’imagerie ; pendant ces procédures, la gestion de la douleur induite par la procédure est atténuée par des perfusions continues et lentes d’antalgique. - Durant la procédure sous anesthésie générale, la température corporelle des animaux sera maintenue grâce à une couverture chauffante ou des bouillottes d’eau chaude (dont l’eau chaude sera régulièrement renouvelée). Le maintien de la température à 36-37°C fait partie intégrante du dispositif de stabilisation et de confort de l’animal. - Pour l’euthanasie, l’animal est toujours maintenu sous anesthésie générale.
Choix des espèces
Le projet vise à développer des techniques de mesure de la pression tissulaire cérébrale pour l’être humain. Les dispositifs et les séquences IRM utilisées doivent donc nécessairement être les mêmes que celles utilisées en clinique humaine, avec les mêmes contraintes physiologiques. Il n’est pas possible de remplacer le porc par un rongeur, dont le cerveau et bien plus petit et qui nécessiterait des imageurs dédiés qui ne sont pas équipés des techniques d’imageries développées dans le cadre du projet pour une application humaine. Nous devons aussi nous approcher le plus possible de la physiopathologie humaine et le porc est désormais pour des raisons éthiques le modèle recommandé. Nous utilisons des porcs mâle ou femelle, de 3 mois car nous avons besoin d’animaux ayant un poids d’environ 50 kg, afin que les hémisphères cérébraux fassent plus de 2cm de large. L’âge ou le stade n’ont pas d’impact autres que dimensionnels pour cette étude. Le comportement de ces animaux est bien connu de l’équipe et limite le risque d’effet secondaire.
Optimisation et validation préclinique de sites alternatifs de greffe de cellules endocriniennes pancréatiques associées à différentes matrices biologiques dans un modèle de miniporc
- Recherche appliquée
- Troubles endocriniens
Opérés deux à trois fois sous anesthésie générale, jusqu'à quatre heures par intervention, avec ablation du pancréas puis greffe d'îlots producteurs d'insuline, 180 miniporcs vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Un cathéter reste posé pendant tout le protocole, qui dure de un à trois mois. Le porteur attend en post-opératoire des douleurs, une perte de poids, une baisse d'appétit, une mobilité réduite, de la confusion et des stéréotypies, ces comportements répétitifs qui signalent la détresse. Tous les animaux sont tués à l'issue, les biopsies terminales étant, écrit-il, incompatibles avec leur survie.
Objectifs
Le diabète de type 1 touche environ 8,4 millions de personnes dans le monde. Cette maladie apparaît lorsque le système immunitaire détruit les cellules du pancréas qui produisent l’insuline, une hormone indispensable pour réguler le taux de sucre dans le sang. Les personnes atteintes doivent donc s’injecter de l’insuline chaque jour pour survivre. La greffe d’îlots pancréatiques, qui consiste à transplanter les cellules productrices d’insuline provenant d’un donneur, est une approche prometteuse. Chez certains patients, elle permet de mieux contrôler la glycémie et parfois de réduire, voire d’éviter, les injections quotidiennes d’insuline. Cependant, cette technique présente encore des limites importantes. Une grande partie des cellules greffées disparaît rapidement après la transplantation. Cela est en partie lié à l’endroit où elles sont implantées dans le corps. Actuellement, les cellules sont généralement injectées dans le foie. Bien que cette méthode soit la référence actuelle, elle peut entraîner une inflammation locale et ne permet pas toujours un suivi facile du greffon. Il est donc essentiel de trouver de nouveaux sites d’implantation qui permettraient aux cellules greffées de mieux survivre et fonctionner. De plus, l’environnement immédiat autour des cellules transplantées joue un rôle crucial dans leur survie. L’utilisation de supports biologiques, appelés matrices ou biomatériaux, pourrait aider à protéger les cellules et à améliorer leur maintien après la greffe. Dans ce contexte, notre projet vise à comparer différents endroits du corps pour implanter ces cellules, ainsi que différents supports biologiques, afin d’identifier les meilleures combinaisons possibles pour améliorer la réussite de la greffe et restaurer durablement la production d’insuline. Ces essais seront comparés au site de greffe standart, utilisé à ce jour, la greffe d'îlots pancréatiques intraportale.
Bénéfices attendus
À court et moyen terme, ce projet donnera lieu à des publications scientifiques internationales, permettant de partager les résultats avec la communauté médicale et de faire avancer la recherche. À moyen et long terme, l’objectif est d’améliorer la greffe de cellules productrices d’insuline en identifiant les meilleurs endroits pour les implanter et les meilleurs supports pour les protéger. Cela pourrait permettre aux cellules greffées de survivre plus longtemps et de fonctionner plus efficacement. En trouvant des solutions alternatives au site actuellement utilisé dans le foie, il serait possible de réduire certains risques, comme la formation de caillots sanguins. À plus long terme, ces avancées pourraient aussi limiter, voire éviter, l’utilisation de traitements anti-rejet lourds. L’objectif final est d’améliorer la qualité de vie et la sécurité des patients atteints de diabète de type 1.
Procédures
Les animaux seront opérés 2 à 3 fois selon leur groupe; sous anesthésie générale (environ 1 à 4h selon la procédure). Ils auront un test de tolérance au glucose par voie intraveineuse (IVGTT) et un repas test pré opératoire. Le cathéter sera préalablement posé et laissé pour toute la durée du protocole. Les animaux recevront également une laparotomie afin de réaliser une pancréatectomie puis une greffe. Toutes les procédures seront réalisées pour influger le moins de douleur possible à l'animal (analgésie et anesthésie générale). L'euthanasie sera réalisée sous anesthésie générale (animal endormi). La durée du protocole est de 1 à 3 mois selon les groupes.
Impact sur les animaux
Les effets indésirables post opératoires attendus sont les suivants : douleur, perte de poids, diminution de l’appétit, mobilité réduite, confusion, stéréotypies. Ces effets pourront survenir pendant toute la durée du protocole mais sont particulièrement attendus en période post opératoire.
Devenir
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure (1 à 3 mois). En effet, la réalisation de biopsies terminales n'est pas compatible avec la survie de l'animal.
Remplacement
Le recours au modèle animal est nécessaire pour évaluer la survie et la fonctionnalité d’îlots pancréatiques transplantés dans différents sites du corps, ainsi que l’effet de matrices biologiques ou de dispositifs d’encapsulation. Ces phénomènes impliquent des interactions complexes entre inflammation, vascularisation et régulation du taux de sucre dans le sang, qui ne peuvent pas être reproduites par des modèles cellulaires ou des méthodes alternatives. Les tests métaboliques dynamiques (comme le test de tolérance au glucose) nécessitent un organisme vivant. Le miniporc a été choisi en raison de sa proximité physiologique avec l’être humain. À ce jour, aucune méthode alternative ne permet de répondre aux objectifs du projet sans utiliser d’animaux.
Réduction
Nous utiliserons un nombre minimum d’animaux pour notre étude pré-clinique (avant une potentielle étude chez l’Homme). Il est difficile d’établir un nombre précis d’individus nécessaires mais des calculs statistiques de nombre d’individus nécessaires par des logiciels prévus à cet effet nous ont permis d’estimer au plus près le nombre d’animaux nécessaires sans devoir prévoir une « marge » trop importante. Cette marge a été réduite au minimum par les calculs de puissance statistique. Grâce à ces estimations, nous pourrons réduire encore le nombre d’animaux utilisés en cours de protocole si l’effet attendu est atteint avec un plus petit nombre d’animaux.
Raffinement
Plusieurs mesures sont mises en place pour limiter la douleur et le stress des animaux. Toutes les interventions sont réalisées sous anesthésie générale avec surveillance continue, et un traitement antidouleur est administré avant et après les opérations. La pose d’un cathéter veineux central permet d’éviter des ponctions répétées lors des tests métaboliques et réduit ainsi les manipulations. Lorsque cela est possible, les greffes au niveau de l’estomac et du côlon sont réalisées par endoscopie afin de limiter l’invasivité. Lors du bloc terminal, la dernière intervention, le test métabolique final et l’euthanasie sont effectués sous anesthésie continue afin d’éviter tout réveil et toute douleur inutile. Des critères d’arrêt anticipé sont également prévus en cas de complication ou d’altération de l’état général. Ces mesures visent à garantir le bien-être des animaux tout en assurant la qualité scientifique de l’étude.
Choix des espèces
Le porc a un régime alimentaire omnivore et une anatomie et un métabolisme digestif semblables à l'Homme. Contrairement aux porcs juvéniles, dont le métabolisme et la croissance rapide peuvent biaiser les résultats, l’utilisation de miniporcs adultes permet d’obtenir des données plus transposables à l’Homme. Nous utiliserons des miniporcs adultes de 50kg à 70 kg.
Evaluation technologique d’un dispositif de ventilation liquidienne et formation des praticiens hospitaliers chez le porc
- Recherche fondamentale
- Système cardiaque
Tués une heure ou une semaine après la manipulation, 70 porcs de 40 à 100 kg vont être utilisés, 50 dans des procédures menées sous anesthésie sans aucun réveil et 20 dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Chacun subit une chirurgie puis une ventilation liquidienne totale, ses poumons remplis d'un liquide destiné à refroidir l'organisme, avec des prélèvements sanguins tout au long de l'intervention. Le porteur signale l'insuffisance respiratoire comme principal effet indésirable possible, tout en indiquant qu'elle n'est pas attendue avec les versions actuelles du dispositif. L'essai clinique chez l'humain a commencé en 2025 avec 24 patients prévus, et ces 70 porcs servent à former les praticiens hospitaliers à l'appareil et à valider d'éventuelles modifications demandées par l'agence du médicament.
Objectifs
L’arrêt cardiaque extra-hospitalier est à l’origine d’environ 700 000 décès chaque année en Europe et aux Etats-Unis. Afin d’améliorer la prise en charge de ces patients, une piste thérapeutique prometteuse est le refroidissement rapide de l’organisme après la réanimation d’un arrêt cardiaque. Le laboratoire conduit depuis plusieurs années un projet visant à développer une stratégie de ventilation liquide hypothermisante (VLT), qui consiste à ventiler les poumons avec des liquides permettant des échanges gazeux après un arrêt cardiaque. Récemment, un dispositif de ventilation liquidienne a été développé par le laboratoire et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a autorisé la conduite d’un essai clinique chez l’humain (essai Overcool) qui a débuté en 2025 et prévoit d’inclure 24 patients. Il est donc nécessaire de former les praticiens hospitaliers de chaque centre référent pour l’utilisation du ventilateur liquidien chez les patients. En parallèle de l’essai clinique Overcool, des tests pré-cliniques pourront être aussi nécessaire de façon à tester d’éventuelles modifications du dispositif suites aux premiers résultats cliniques et à d’éventuelle préconisations de l’ANSM ou du comité scientifique supervisant l’essai clinique. Ces modifications sont pour l’instant inconnues mais pourraient concerner des modifications de fréquence respiratoire ou de volume courant utilisé pendant la procédure.
Bénéfices attendus
Nous évaluerons la capacité des praticiens hospitaliers à se familiariser avec la procédure de VLT qui est spécifique et différente avec les procédures usuelles de ventilation conventionnelle en service de réanimation. Ainsi nous permettrons au praticien de gérer de manière autonome le ventilateur. Suite aux inclusions de patients dans l’essai clinique, il est envisagé de réajuster divers éléments du dispositif qui nécessiteront une validation in vitro et chez l’animal avant implémentation sur le dispositif clinique.
Procédures
Tous les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale et à une ventilation liquide. Des prélèvements sanguins à l'état anesthésié seront réalisés tout le long de la procédure. Les animaux seront mis à mort après 1 heure ou 1 semaine de suivi au décours de la ventilation liquidienne
Impact sur les animaux
Le principal effet indésirable susceptible d’être provoqué par la ventilation liquidienne totale est une insuffisance respiratoire. La fréquence respiratoire des animaux sera contrôlée durant le suivi. Cet effet indésirable n’est pas attendu avec les versions actuelles qui contrôlent précisément les paramètres ventilatoires.
Devenir
Tous les animaux sont mis à mort en fin de protocole.
Remplacement
Dans le cadre de la formation des praticiens, le dispositif de ventilation liquide doit être utilisé in vivo pour évaluer l’ensemble de ses performances et la sécurité d’emploi. En effet, les effets du dispositif sont très intégratifs avec l’induction d’une hypothermie par l’intermédiaire du poumon et la nécessité d’un maintien des échanges gazeux. Le suivi des échanges gazeux, des paramètres hémodynamiques et des échanges thermiques entre les différents compartiments de l’organisme ne peut se faire que in vivo.
Réduction
Ce projet est basé sur la formation des praticiens hospitaliers et l’évaluation de validation technologique du ventilateur nous prévoyons d’utiliser un total de 70 animaux. Afin de limiter le nombre de tests sur les animaux, la plupart des évaluations sont effectuées in vitro pour valider les performances du dispositif sur tous les éléments possibles dans ces conditions.
Raffinement
Dès leur arrivée à l’animalerie, les animaux seront hébergés dans des boxes avec des copeaux de bois au sol et enrichissement avec des jouets en plastique. Les animaux seront maintenus sous anesthésie générale, avec administration d’antalgiques puissants, tout au long des procédures. Les animaux réveillés seront surveillés quotidiennement.
Choix des espèces
Notre choix s’est porté sur l’espèce porcine compte tenu de sa proximité avec l’homme au vu de sa masse corporelle, de son anatomie cardiaque et des valeurs usuelles des paramètres hémodynamiques systémiques et cérébraux. Porcs de 40 à 100 kg afin de disposer d’un volume pulmonaire comparable à des patients humains adultes.
Interaction cœur-poumon et effet du préconditionnement ischémique dans la greffe pulmonaire chez le porc
- Recherche appliquée
- Troubles respiratoires
- Recherche fondamentale
- Système cardiaque
30 porcs de 50 à 70 kg vont être opérés sous anesthésie générale et tués avant tout réveil. Après ouverture du thorax, les artères pulmonaires droite et gauche sont cerclées puis alternativement bloquées et rouvertes pendant six heures pour la plupart des animaux, ce qui provoque des désaturations et des fibrillations cardiaques que le porteur annonce comme attendues. L'objectif déclaré porte sur la prévention de la dysfonction du greffon après une transplantation pulmonaire chez l'humain, les organes prélevés servant aux analyses, la tête et les viscères à des formations en chirurgie viscérale et ORL. Après des travaux sur des greffons humains rejetés et des modèles d'ischémie in vitro, le porteur affirme qu'il était "incontournable" de passer sur un modèle proche de l'humain.
Objectifs
Notre étude a pour but de montrer: L'effet du préconditionnement ischémique : Étudier si de brefs cycles d'arrêt de circulation/reprise de circulation du sang dans l'artère pulmonaire avant le prélèvement des poumons peuvent limiter les dommages tissulaires et inflammatoires L'interaction cœur-poumon : Évaluer les conséquences d'un arrêt de circulation sanguine pulmonaire sur la fonction et l'intégrité tissulaire du coeur, notamment en raison de l'augmentation brutale de la post-charge induite par le clampage de l'artère pulmonaire.
Bénéfices attendus
L'objectif final est d'améliorer la prévention de la dysfonction primaire du greffon pour réduire la mortalité postopératoire chez l'humain. Cette étude vise ainsi à valider de nouvelles stratégies thérapeutiques protectrices pour le cœur et les poumons.
Procédures
Tous les animaux vont subir une induction par injection intramusculaire. Suivant les différents groupes les animaux vont subir: une anesthésie générale et une chirurgie avec thoracotomie avec cerclage des artères pulmonaires droite et gauche. La durée de cette intervention sera d'environ 1h. Pour les groupe HNF, sans HNF 6 h d'ischémie reperfusion droite et gauche en alternance. Pour le groupe préconditinnement 30 min d'ischémie reperfusion droite et gauche en alternance. Puis pour tous les animaux une mise à mort.
Impact sur les animaux
Les animaux vont subir une perte de conscience lors de l’induction ils seront désorientés. Durant l’intervention ils vont être sujet a désaturation du fait des clampages successifs et des fibrillations cardiaques ventriculaires ou auriculaires.
Devenir
Tous les animaux seront mise à mort à la fin de la procédure pour un prélèvement des tissus et organes à analyser.
Remplacement
Après de nombreuses analyses sur des prélèvements humains de greffes rejetées, des analyses poussées sur de potentielles causes et des modèles in-vitro d’ischémies il était incontournable de passer sur un modèle animal proche de l’homme avec des réactions hémodynamiques très proche voir similaires.
Réduction
Pour répondre au principe de réduction nous avons liés 2 études complémentaires qui ont pour but d’améliorer la qualité du greffon en le conditionnant tel un entrainement et la survie du receveur en limitant les atteintes cardiaques du ventricule droit par des moyens pharmacologiques. De ce fait nous pouvons multiplier les organes à analyser sans augmenter le nombre d’animaux utilisés de plus les témoins permettant d’évaluer les niveaux de base des métabolites sont commun aux deux études. Nous avons ensuite utilisé les premiers résultats obtenus chez le rat pour modéliser et donc apprécier statistiquement le modèle et le calquer sur le porc qui est un modèle beaucoup plus proche de l’homme.
Raffinement
L’ensemble de l’étude sera sans réveil. Elle sera effectuée sous anesthésie générale avec une analgésie très poussée et des temps opératoires réduits à l’extrême. Les procédures chirurgicales complexes sont effectuées par des chirurgiens humain spécialiste de la greffe pulmonaire et formés à l'expérimentation animale. L’anesthésie l’analgésie et le monitoring sera suivit par des vétérinaires car ce projet est en partenariat avec une école vétérinaire. Un médecin anesthésiste réanimateur habilité a l'expérimentation animale sera aussi présent pour assurer les gestes de réanimation nécessaire durant la procédure. Après prélèvement des organes à analyser, les viscères et la tête seront récupérées pour être utiliser dans des formations en chirurgie viscérale et ORL. La carcasse sera donnée au laboratoire d’anatomie de l’école vétérinaire.
Choix des espèces
On peut considérer le modèle porcin comme un modèle de haute-fidélité pour les chirurgiens thoraciques. L'anatomie cardio-pulmonaire est extrêmement proche ainsi que l'abord chirurgical. Il permet de recréer les tempêtes hémodynamiques et inflammatoires de la greffe dans un environnement contrôlé, afin de tester des manœuvres de "pilotage" (comme le préconditionnement ou le prélèvement) avant de les appliquer en conditions réelles sur des patients. Les porcs seront des jeunes de 50 à 70 kg pour pouvoir supporter plus facilement la chirurgie tout en conservant une anatomie proche de l’homme et être facilement manipulable.
Evaluation de différentes formes galéniques implantables au niveau la zone portale chez le porc miniature comme thérapeutique du diabète de type 2 – MODIFICATION
- Recherche appliquée
- Troubles endocriniens
Aucun ne sera réveillé de la dernière anesthésie, le porteur estimant ce réveil "potentiellement douloureux" et impossible à soulager. 20 porcs miniatures adultes vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Un implant destiné à libérer une molécule contre le diabète de type 2 leur est posé par cœlioscopie près de la veine porte, avec un suivi d'un à six mois, des anesthésies répétées, des prises de sang, un scanner, puis une tomographie par émission de positons sous une anesthésie terminale de deux heures. Le porteur liste comme effets possibles une brèche vasculaire, une compression de la veine porte et une péritonite, et écrit qu'un calcul de puissance statistique "n'est pas pertinent" pour ce type d'expérience.
Objectifs
Le diabète de type 2 est une maladie endémique qui touche plus de 25 millions de personnes dans le monde. De nouveaux traitements existent mais leur efficacité est entachée par de nombreux effets indésirables. Une solution vise à rétablir la sensibilité des récepteurs au Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1 r) situés dans un très court segment de la veine porte. Cela peut être produit par la libération locale et prolongée d’un composé capable de restaurer la densité des récepteurs GLP-1. Ce dernier est libéré par un implant idéalement biodégradable sur plusieurs mois. Le projet vise à évaluer la conversion d’un dispositif antérieur reposant sur un implant non biodégradable cylindrique en dispositif utilisable chez le patient humain et répondant aux bonnes pratiques de fabrication en accord avec les autorités de régulation des dispositifs biomédicaux implantables (GMP - good manufacturing practices). Le but de l’expérience est d’évaluer plusieurs dispositifs implantables biodégradables susceptibles de libérer in situ, sur plusieurs mois, une dose idoine de la molécule capable de réguler la densité des récepteurs GLP1. Cette évaluation comprend également une mesure directe et indirecte de la libération de la molécule active afin de calibrer différents tests in vitro de validation des implants dans le cadre de l’utilisation clinique chez l’homme de l’implant une fois celui-ci sélectionné.
Bénéfices attendus
Les bénéfices à court terme sont ceux associé à la possibilité de lancer la phase humaine du programme. Les bénéfices à long terme sont directement associés à la mise en place d'une thérapeutique alternative au traitement du diabète de type 2. Dans tous les cas, nous visons la production d’un dispositif médical susceptible d’être produit en condition GMP et dont la mise en place soit faiblement risqué pour le patient tout en allongeant de façon significative la durée de libération de la molécule active. L’idéal étant de disposer d’un dispositif médical qui puisse fonctionner plusieurs années i.e. qui libère la molécule active durant cette période. Cela nécessite de façon connexe de disposer d’un modèle de libération in vitro. L’expérience proposée vise entre autres à caliber in vivo ce modèle in vitro
Procédures
Les animaux seront soumis à une procédure comprenant diverses étapes durant la durée du projet. Au cours de la première expérience, trois types de dispositifs libérant une molécule active seront placés par voie chirurgicale coelioscopique (durée max de la chirurgie proprement dite - 15 minutes) chez trois groupes d’animaux. Chacun de ces groupes sera suivi durant 1 mois avec une anesthésie au cours de la semaine 2 et 4 post implantation. Au cours de cette anesthésie, un scanner et une prise de sang (2,5 mL) seront réalisés (durée max 30 minutes). La dernière anesthésie est terminale et permettra avant l’administration de l’agent déclenchant l’euthanasie une tomographie d’émission positronique destinée à la mesure de la densité des récepteurs GLP-1 (durée anesthésie 2 heures). Au cours de la seconde expérience, un implant choisi à la suite des résultats de la première expérience sera également implanté par voie chirurgicale coelioscopique sur un groupe unique d’animaux. les animaux seront suivi durant 6 mois avec 4 prises de sang sous anesthésie légère toutes les deux semaines puis tous les mois. Comme pour les animaux de l’expérience précédente, une dernière anesthésie terminale permettra avant l’administration de l’agent déclenchant l’euthanasie une tomographie d’émission positronique destinée à la mesure de la densité des récepteurs GLP-1. Dans tous les cas, les animaux seront logés en hébergement individuel et cela pour la totalité de la durée des procédures. Cela est rendu nécessaire par l’utilisation d’un système robotisé de distribution de l’alimentation.
Impact sur les animaux
Le projet sera réalisé en s’assurant qu’aucune angoisse, douleur ou souffrance inutile ne soit ressentie lors de toute intervention sur les animaux. Les effets liés au risque septique bien que parfaitement maitrisés sont pris en compte dans la surveillance durant semaine post-chirurgicale (recherche d’un arrêt de l’ingestion, prostration, toux, vocalisation au couché, diminution de la diurèse, température rectale accrue). En dehors de ces effets, et dans le cas de la première expérience, les effets indésirables potentiels sont ceux directement liés à la présence physique de l’implant et correspondent soit une brèche vasculaire soit une compression portale. Ils peuvent survenir durant la totalité de la période expérimentale mais ne peuvent être objectivés que par l’imagerie abdominale (US 2D et Doppler respectivement). Ils seront suspectés par les signes cliniques classiques d’une péritonite (arrêt brutal de l’ingestion, prostration, douleur à la palpation abdominale). Outre ces signes, des effets plus complexes à mettre en évidence sont possibles mais ont un tableau clinique protéiforme. Ces effets peuvent également survenir durant la totalité du protocole expérimental. C’est pourquoi, en cas de baisse significative de l’ingestion qui reste le seul élément quantitatif précoce dont nous disposons, nous compléterons l’examen clinique par une mesure de l’ECG et de la pression artérielle. En fonction de l’impact sur le bien être de l’animal, une euthanasie préventive sera réalisée. Dans le cas de la seconde expérience, les effets néfastes directs liés à l’implant sont identifiés et résolus. Les nuisances relèvent de l’élevage en condition expérimentale (plaies de contact, fractures au moment des pesées hebdomadaires en dépit d’une conception idoine des structures d’animalerie) sur des animaux obèses. Celles-ci peuvent survenir tout au long de la durée expérimentale. Aucun autre effet indésirable n'est attendu en consequence de leur obésité. Pour les deux procédures, l'hébergement individuel induit des nuisances bien identifiées par la littérature. Cependant, les mesures prises au cours des experiences précédantes sur des animaux de statut identique montre qu'ils ne sont jamais agressifs ou atteint de stéréotypie. Les mesures prises visent donc essentiellement à prévenir l'anhedonie qui est également observée (chez l'homme) durant le T2D. Ces mesures sont essentiellement associée à des interactions fortes entre le soigneur et l'animal.
Devenir
Un réveil à la suite d'une longue anesthésie est potentiellement douloureux et/ou induit un mal-être sans qu'il ne soit réellement possible de contrer ces effets par un susbtitut pharmacologique. Face à ce risque, nous estimons qu'il est préférable de réaliser une euthanasie à l'issu de l'expérimentation
Remplacement
Ce projet réalisera de nouvelles recherches pour lesquelles l'information n'est pas déjà disponible dans la littérature. Bien que le remplacement par des alternatives non animales soit un atout inestimable pour la recherche, celles-ci ne peuvent pas reproduire la physiologie intégrative complexe présente chez un animal modèle, qui s’apparente étroitement à l'homme. En raison du haut niveau de complexité des systèmes étudiés, de leur intégration complexe et des conséquences multiples de leurs dérèglements, il existe trop d'inconnues pour créer des modèles fiables générés par ordinateur. Cette expérience vise d’une part à valider un modèle in vitro de libération de la substance active. Ce modèle n’existe actuellement pas du fait des particularités vasculaires de la zone d’implantation. Les questions suivantes nécessitent encore un modèle animal. Comment se comporte la libération de la molécule candidate au cours du temps et plus particulièrement une fois que l’implant est inséré dans une structure jouxtant une des plus grosses veines de l’organisme ? Encore une fois, nous avons réalisé un modèle pharmacocinétique sur la base de nos expériences antérieures et nos partenaires développent un modèle in vitro de libération à l’horizon d’un an post implantation. Néanmoins, il est impératif d’avoir des données in vivo de façon à calibrer ce modèle in vitro. Par ailleurs, l’utilisation d’un modèle animal pour le volet chirurgical reste indispensable notamment pour répondre aux questions suivantes: Quelle est la meilleure matrice biodégradable et la forme optimale de l’implant pour permettre une implantation aisée en cœlioscopie. La matrice biodégradable de l’implant peut-elle supporter la procédure d’implantation et l’outil d’implantation est-il suffisant pour réduire les contraintes physiques sur l’implant de façon à ce que ce dernier reste intact ? Ces deux questions font l’objet de modélisations physiques à l’aide de l’outil Comsol. Il reste à valider les données de stress mécanique tant sur l’implant que sur les tissus biologiques qui vont accueillir l’implant - une phase qui ne peut être réalisée que sur un modèle chirurgical.
Réduction
Ce projet a été conçu pour utiliser un nombre minimum d'animaux, tout en garantissant l'obtention de résultats scientifiquement pertinents et l'atteinte des objectifs de l'étude. Néanmoins les questions posées, le caractère exploratoire des différents modèles d’implants et le risque de survenue d’événements néfastes sont tous difficilement modélisables et par voie de conséquence un calcul de puissance statistique classique n’est pas pertinent pour le type d’expérience projeté. L'objectif de réduction se basera donc sur l'expérience acquise au cours des projets antérieurs de même nature (implantation coelioscopique d'implants non biodégradable). Par ailleurs, il est tout à fait possible que rapidement les premiers essais conduisent à identifier une incompatibilité immédiate entre la nature de l'implant et la zone à traiter. Dans ce cas, le nombre d'animaux prévu pour ce sous groupe sera immédiatement réduit.
Raffinement
Des points limites sont fixés au préalable, et un suivi des animaux est effectué de facon très régulière. Les procédures chirurgicales et d’imagerie ont été conçues et validées par un vétérinaire en incluant une valence analgésique forte. Les méthodes d’imagerie sont les plus sophistiquées possible à ce jour indépendamment de l’espèce utilisée. La méthode chirurgicale est reconnue comme celle produisant les suites post-opératoires néfastes les plus limités possibles. Les possibilités d'affiner la procédure seront continuellement explorées et mises en oeuvre dans la mesure du possible pendant la durée de vie du projet. Des revues de littérature régulières seront effectuées pendant toute la durée du projet pour s'assurer que les procédures utilisées sont aussi raffinées que possible et restent conformes aux recommandations de bonnes pratiques.
Choix des espèces
Le porc s’impose comme un modèle privilégié pour les études en nutrition et neurosciences. En contexte nutritionnel délétère, le miniporc adulte développe une obésité similaire à la pathologie humaine. De plus, le capteur GLP-1r au niveau portal est altéré par l'obèsité. Le choix du modèle porcin se justifie également par rapport à l’utilisation d’une procédure d’implantation cœlioscopique qui sera celle utilisée chez l’homme et qui ne peut être effectuée techniquement sur un animal de plus petite taille. Pour les mêmes raisons de taille, la résolution spatiale obtenue par l’utilisation du modèle porcin, du fait des limitations techniques fait qu’un modèle de grande taille est recherché. Les animaux seront des adultes bien après que leur croissance ait atteint un plateau i.e. > 3 ans. Ceci se justifie par le fait que la condition visée par notre solution thérapeutique est celle du diabète de type 2 chez l'adulte et que ce dernier se développe préférentiellemetn après 45 ans
Etude de la faisabilité et de la sécurité d’un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) délivré par voie transcutané chez le porc pour le traitement de tumeurs pancréatiques.
- Recherche appliquée
- Cancers
Maintenus sous anesthésie jusqu'à six heures pendant qu'une sonde à ultrasons focalisés porte leurs tissus à plus de 80 °C, 10 porcs vont être utilisés, six tués sans jamais se réveiller, quatre soumis à des procédures d'un niveau de souffrance léger. L'objectif déclaré est de montrer qu'un nouveau dispositif transcutané détruit des tumeurs du pancréas sans abîmer les organes voisins. Tous sont tués pour que leurs foies soient prélevés et analysés. Le porteur affirme que le traitement "ne devrait pas causer de douleur", et présente le projet comme un essai sur des tumeurs pancréatiques alors que les porcs sont sains et que les lésions sont dupliquées dans le foie pour économiser des animaux.
Objectifs
Les tumeurs du pancréas font parties des cancers les plus agressifs avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 5 %. L’absence de symptome typique fait que la maladie est le plus souvent non opérable au moment du diagnostic. Les avancées récentes sur les autres moyens thérapeutiques, notamment les chimiothérapies, n’ont pas permis une amélioration significative de la survie. La situation d’impasse thérapeutique actuelle dans laquelle se trouvent les patients justifie la mise en place de nouvelles approches thérapeutiques parmi lesquelles les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) représentent une approche pertinente. Les HIFU sont délivrés par une sonde qui concentre les ultrasons dans une zone focale et permettent la destruction du tissu visé par effet thermique sans risque pour les structures voisines. En effet, les ultrasons permettent d’élever localement la température jusqu’à plus de 80°C à distance de la sonde qui les émet sans abîmer les tissus qu’ils traversent grâce à l’effet de focalisation. Les cellules de la zone cible sont détruites dès lors que la température dépasse les 60°C. Cette zone de cellules mortes est appelée lésion. Lors des travaux antérieurs nous avons acquis une expertise clinique de traitement de tumeurs pancréatiques envahissant les vaisseaux mésentériques. Ces traitements étaient réalisés au bloc opératoire durant une laparotomie. Nous avons depuis développé une nouvelle sonde HIFU permettant un traitement totalement non-invasif des tumeurs pancréatiques. Cette nouvelle sonde a été pensée pour s’adapter aux contraintes anatomiques impliquées par la voie transcutanée. L’objectif des essais in vivo est d’évaluer la faisabilité de créer des lésions HIFU dans le pancréas sans atteinte des structures voisines.
Bénéfices attendus
Ce projet doit permettre de démontrer la faisabilité et l’innocuité d’un nouveau dispositif médical utilisant les ultrasons focalisés pour détruire les tumeurs pancréatiques. En cas de résultats satisfaisants, un essai clinique de Phase I/II chez des patients porteurs de tumeurs pancréatiques localement avancées pourra être envisagé.
Procédures
Les animaux subiront une injection intra musculaire pour débuter l’anesthésie (la moitié des animaux seront anesthésiés une seconde fois plus tard) puis, une fois anesthésié, un cathéter sera mis en place au niveau de la veine de l’oreille. L’anesthésie durera 6h au maximum avec traitement antidouleur pendant lequel aura lieu le traitement HIFU.
Impact sur les animaux
L’animal subira un stress lors de la prémédication et une douleur légère de courte durée lors de la mise en place du cathéter dans l’oreille. Le traitement HIFU ne devrait pas causer de douleur. Lors du prélèvement de sang à J1, l’animal subira un stress (contention) et une légère douleur (insertion de l’aiguille dans la veine).
Devenir
Tous les animaux seront mis à mort pour prélever les foies qui seront analysés.
Remplacement
La mise au point du traitement HIFU a été préalablement évaluée par simulation informatique puis testée in vitro et ex vivo. Ces alternatives ont été utilisées à leur maximum, ce qui a permis de repousser le passage à l’animal. Toutefois, l’évaluation des effets du traitement par HIFU dans l’organe perfusé ainsi que sur les tissus biologiques qui seront traversées par les ultrasons entre la peau et l’organe ciblé nécessite une exploration in vivo, compte tenu de la complexité à reproduire cet environnement in vitro. De plus, les ultrasons ne se comportent pas de la même façon entre un organe in vitro et in vivo. À ce jour, ces interactions ont été insuffisamment caractérisées pour être étudiées directement chez l’Homme.
Réduction
Le nombre de lésions réalisable dans le pancréas étant limité à 1 ou 2, la duplication de lésions dans le foie permet de réduire le nombre d’animaux nécessaires à l’étude. Aucun test statistique ne sera appliqué, seule de la statistique descriptive (moyenne, écart-type des tailles, volumes de lésions) sera effectuée.
Raffinement
L’analgésie administrée est la même que celle utilisée chez les patients. L’animal est monitoré (fréquence cardiaque, saturation en oxygène et température) ce qui permet d’ajuster l’anesthésie et l’analgésie. L’animal est réchauffé par un matelas chauffant. Outre la mise à disposition d’objets à mâchouiller et d’un ballon, les techniciens animaliers disposent d’un temps de jeu, d’échange avec les porcs, leur mettent à disposition des friandises dans la litière pour qu’ils puissent exprimer leur comportement naturel de fouissage. Des points limites adaptés permettront de prendre des mesures adéquates ou d’arrêter la procédure.
Choix des espèces
La sonde de traitement HIFU est adaptée à l’homme. Le porc présente une anatomie permettant ce test. Afin que le pancréas et le foie soient suffisamment gros et que la paroi de l’animal soit suffisamment épaisse pour se rapprocher des conditions rencontrées en clinique, des porcs de 40-45 kg seront utilisés.
Traitement du cancer de la prostate par ultrasons focalisés : passage du traitement par un dépôt de chaleur à la liquéfaction du tissu.
- Recherche appliquée
- Cancers
Anesthésiés par une injection dans la cuisse, intubés, branchés à un respirateur, l'abdomen ouvert : 5 porcs vont être utilisés dans une procédure menée sous anesthésie, tués avant tout réveil. Le traitement par ultrasons focalisés dure environ trente minutes par zone, de trois à six zones par animal, pour un total de quatre heures. Le projet porte sur le cancer de la prostate, mais c'est le foie qui est traité, choisi pour son épaisseur et parce qu'il permet plusieurs lésions sur un même animal. Ils sont tués parce que les lésions doivent passer à l'IRM et parce que le porteur juge la chirurgie trop lourde pour que l'animal s'en remette.
Objectifs
Le cancer de la prostate est actuellement le deuxième cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez l’homme. Malgré un taux de survie augmenté, les effets secondaires des traitements (incontinence urinaire, impuissance, inflammation du rectum...) restent une préoccupation majeure. Depuis près de 20 ans, une des techniques indiquées pour détruire ce cancer est le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU : High Intensity Focused Ultrasound). Cette technique a pour avantage de diminuer les risques post-opératoires et les effets secondaires. Aujourd’hui, beaucoup de recherches tournent autour d’une autre technique pour détruire physiquement la tumeur. Au lieu de créert une élévation de température dans la tumeur, on fait éclater les cellules en créant localement des bulles qui s’agitent. Le tissu va alors se liquéfier. Il a été montré que cette destruction induit également une réaction immunitaire contre la tumeur. Cette réaction immunitaire permettrait d’apprendre au corps à détruire les cellules issues de ce même cancer limitant ainsi les risques de diffusion et de récidive. Le but de ce projet est de vérifier que le traitement de la tumeur réalisé correspond bien à ce qui est demandé au logiciel qui pilote la machine sans dommage secondaire.
Bénéfices attendus
Ce projet permettra de proposer une amélioration du traitement du cancer de la prostate par HIFU en clinique qui pourra réduire les effets secondaires chez les patients.
Procédures
Chaque animal sera anesthésié par une injection (10 secondes) dans le muscle de la cuisse sans que l’animal soit tenu. Dix minutes après, il sera intubé et branché à un respirateur. Son abdomen sera ouvert pour avoir accès au tube digestif et au foie sous anesthésie générale et antidouleur. La procédure de traitement durera environ 30 minutes par zone, entre 3 et 6 zones par animal et au total durera 4 heures.
Impact sur les animaux
L’animal subira un stress et une douleur légère et courte lors de la prémédication et possiblement une douleur légère et courte lors de la mise en place du cathéter à l’oreille (piqure). .
Devenir
La mise à mort des animaux est nécessaire car les lésions effectuées par le traitement doivent passer à l’IRM afin de mesurer les lésions et la chirurgie qui est effectuée sur l’animal est lourde et serait difficile à l’animal de s’en remettre.
Remplacement
Les paramètres de traitements ont été fixés par simulation informatique et des essais ont été fait sur foie de génisse. Ainsi certaines questions ont pu être résolues sans avoir recours à des animaux. Cependant ce type de traitement est très dépendant de la circulation sanguine, l’animal vivant est alors nécessaire.
Réduction
Ce modèle utilise le foie plutôt que la prostate car il a des propriétés similaires pour ce type de traitement et il permet de faire plusieurs traitements sur un même foie, ainsi le nombre d’animaux peut être divisé au minimum par deux. Le nombre d'animaux a été déterminé à l'aide d'un test statistique.
Raffinement
Outre la mise à disposition d’objets à mâchouiller et d’un ballon, les techniciens animaliers disposent d’un temps de jeu, d’échange avec les porcs, leur mettent à disposition des friandises dans la litière pour qu’ils puissent exprimer leur comportement naturel de fouissage. Ils sont régulièrement sortis de leur box pour pouvoir courir dans un plus grand espace de l’animalerie. Les animaux sont anesthésiés sans contention. L’antidouleur administré est le même que celui utilisé chez les patients. Les paramètres vitaux de l’animal sont monitorés ce qui permet d’ajuster l’anesthésie comme chez l’homme. L’animal est réchauffé par un matelas à air chaud. Les organes non prélevés dans ce projet seront proposés à d’autres chercheurs.
Choix des espèces
La sonde de traitement HIFU est adaptée à l’homme. La épaisseur des lésions nécessite une épaisseur de foie que seul le porc présente pour ce test. Il permet d’effectuer de trois à six lésions. Afin que le foie soit suffisamment gros pour faire des lésions de taille suffisante, des porcs de 40-45 kg seront utilisés (14 semaines environ).
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale – 2/2
- Recherche appliquée
- Autres troubles humains
- Cancers
- Diagnostic des maladies
- Troubles cardiaques
- Troubles gastrointestinaux
- Troubles musculosquelettiques
- Troubles nerveux
- Troubles respiratoires
- Troubles sensoriels
- Troubles urogénitaux
Cochons : 120
Moutons : 120
Bovins : 40
300 cochons, moutons, bovins et chiens vont être utilisés dans la seconde moitié de ce projet de robotique chirurgicale, tous tués à l'issue, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Ils sont mis à jeun de 6 à 16 heures selon l'espèce, cathétérisés, opérés sous anesthésie générale, certains recevant un implant dont la tenue sera évaluée par imagerie, nécropsie et histopathologie. Le porteur qualifie l'expérimentation sur "l'organisme entier" d'"incontournable" et rappelle qu'il s'agit d'une obligation réglementaire pour les dispositifs médicaux implantables. Le choix des espèces suit des critères anatomiques, les moutons pour leur croissance limitée à l'âge adulte, les bovins pour la taille de leurs organes, les chiens quand ils sont seuls à présenter l'auricule gauche avec ostium, la conduction cardiaque, la prostate bilobée ou la fovéa recherchées.
Objectifs
Les systèmes de robotique chirurgicale sont des dispositifs médicaux destinés à assister ou réaliser des gestes opératoires avec une très grande précision. Ils améliorent l’ergonomie du chirurgien, la stabilité des instruments, la reproductibilité des gestes et la sécurité du patient. Ces technologies reposent sur l’association de bras robotisés, de systèmes de visualisation de haute qualité, de logiciels de planification et de contrôle, ainsi que d’instruments intelligents. La chirurgie robot-assistée connaît un essor important dans de nombreuses spécialités, notamment l’urologie, la gynécologie, la chirurgie digestive, thoracique, orthopédique et la neurochirurgie. Ces plateformes permettent de réaliser des gestes complexes grâce à une meilleure dextérité, à la réduction des tremblements et à un accès facilité à des zones anatomiques difficiles. L’intégration d’outils numériques, tels que la navigation chirurgicale, l’imagerie per-opératoire et l’intelligence artificielle, contribue à optimiser les procédures et à améliorer les résultats cliniques. La robotique est également utilisée dans des actes très spécialisés, comme la chirurgie de précision, la chirurgie guidée par l’image et certaines procédures percutanées. Son caractère mini-invasif permet de réduire les pertes sanguines, la douleur post-opératoire, les risques infectieux et la durée d’hospitalisation, tout en favorisant une récupération plus rapide des patients. Le développement de nouvelles plateformes robotiques et d’instruments chirurgicaux nécessite une phase de recherche et développement rigoureuse. Les prototypes doivent être évalués dans des modèles précliniques animaux afin de reproduire au mieux les conditions anatomiques, fonctionnelles et cliniques des futures applications humaines. Ces études servent à valider la faisabilité technique, les performances mécaniques, la précision des gestes et la sécurité des dispositifs. Le projet poursuit deux objectifs : d’une part, optimiser et fiabiliser les prototypes jusqu’à obtenir des versions démontrant leur efficacité et leur innocuité ; d’autre part, engager ces versions dans un processus de validation réglementaire conforme aux normes applicables (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale assistés par la robotique avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans l' EU 1/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés y compris de traitements permettant une analgésie par voie locale, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. Les différences interspécifiques de la nature tissulaire, de la forme, de la taille anatomique et aussi de la fonction requièrent l’emploi de plusieurs espèces différentes pour optimiser l’expérimentation et l’évaluation des dispositifs évalués dans ce projet. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (entre autres exemples: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs doivent être testés sur des gros animaux avec une anatomie semblable à l’Homme avec les mêmes dimensions et processus de réparation tissulaire, de cicatrisation et compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés. Pour chaque dispositif évalué, le modèle animal préalablement identifié comme le plus pertinent sera utilisé : - Les ovins pour la durabilité des dispositifs testés, son intérêt principal est sa croissance limitée une fois adulte. - Les porcins seront utilisés pour la robotique digestive ou oculaire par exemple. - Les bovins pour les intérêts anatomiques et fonctionnels liés à la taille de ses organes, au débit élevés des dispositifs cardiovasculaire potentiellement testés dans ce projet (robotique chirurgicale utilisée pour la chirurgie cardiovasculaire), - Les canins lorsqu’ils sont les seuls à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle recherchée (par exemple: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, une prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale – 1/2
- Recherche appliquée
- Autres troubles humains
- Cancers
- Diagnostic des maladies
- Troubles cardiaques
- Troubles gastrointestinaux
- Troubles musculosquelettiques
- Troubles nerveux
- Troubles respiratoires
- Troubles sensoriels
- Troubles urogénitaux
Cochons : 120
Moutons : 120
Bovins : 40
Valider des prototypes de robots chirurgicaux et des dispositifs implantables avant leur mise sur le marché : 300 cochons, moutons, bovins et chiens vont être utilisés dans la première moitié de ce projet, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue. Ils subissent des prélèvements sanguins hebdomadaires, la pose d'un cathéter, puis des interventions chirurgicales sous anesthésie générale pouvant durer plusieurs heures, avec parfois l'induction volontaire d'une lésion avant de tester le dispositif. Le porteur affirme que les animaux subiront exactement les mêmes nuisances qu'"un futur patient humain", tout en prévoyant une douleur postopératoire de plusieurs jours selon l'invasivité de la technique. L'effectif de 300 animaux repose sur l'expérience du laboratoire et sur les besoins de mise au point des prototypes, le RNT précisant qu'"aucune approche statistique n'a été réalisée".
Objectifs
Les systèmes de robotique chirurgicale sont des dispositifs médicaux destinés à assister ou réaliser des gestes opératoires avec une très grande précision. Ils améliorent l’ergonomie du chirurgien, la stabilité des instruments, la reproductibilité des gestes et la sécurité du patient. Ces technologies reposent sur l’association de bras robotisés, de systèmes de visualisation de haute qualité, de logiciels de planification et de contrôle, ainsi que d’instruments intelligents. La chirurgie robot-assistée connaît un essor important dans de nombreuses spécialités, notamment l’urologie, la gynécologie, la chirurgie digestive, thoracique, orthopédique et la neurochirurgie. Ces plateformes permettent de réaliser des gestes complexes grâce à une meilleure dextérité, à la réduction des tremblements et à un accès facilité à des zones anatomiques difficiles. L’intégration d’outils numériques, tels que la navigation chirurgicale, l’imagerie per-opératoire et l’intelligence artificielle, contribue à optimiser les procédures et à améliorer les résultats cliniques. La robotique est également utilisée dans des actes très spécialisés, comme la chirurgie de précision, la chirurgie guidée par l’image et certaines procédures percutanées. Son caractère mini-invasif permet de réduire les pertes sanguines, la douleur post-opératoire, les risques infectieux et la durée d’hospitalisation, tout en favorisant une récupération plus rapide des patients. Le développement de nouvelles plateformes robotiques et d’instruments chirurgicaux nécessite une phase de recherche et développement rigoureuse. Les prototypes doivent être évalués dans des modèles précliniques animaux afin de reproduire au mieux les conditions anatomiques, fonctionnelles et cliniques des futures applications humaines. Ces études servent à valider la faisabilité technique, les performances mécaniques, la précision des gestes et la sécurité des dispositifs. Le projet poursuit deux objectifs : d’une part, optimiser et fiabiliser les prototypes jusqu’à obtenir des versions démontrant leur efficacité et leur innocuité ; d’autre part, engager ces versions dans un processus de validation réglementaire conforme aux normes applicables (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale assistés par la robotique avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans l' EU 1/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés y compris de traitements permettant une analgésie par voie locale, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. Les différences interspécifiques de la nature tissulaire, de la forme, de la taille anatomique et aussi de la fonction requièrent l’emploi de plusieurs espèces différentes pour optimiser l’expérimentation et l’évaluation des dispositifs évalués dans ce projet. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (entre autres exemples: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs doivent être testés sur des gros animaux avec une anatomie semblable à l’Homme avec les mêmes dimensions et processus de réparation tissulaire, de cicatrisation et compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés. Pour chaque dispositif évalué, le modèle animal préalablement identifié comme le plus pertinent sera utilisé : - Les ovins pour la durabilité des dispositifs testés, son intérêt principal est sa croissance limitée une fois adulte. - Les porcins seront utilisés pour la robotique digestive ou oculaire par exemple. - Les bovins pour les intérêts anatomiques et fonctionnels liés à la taille de ses organes, au débit élevés des dispositifs cardiovasculaire potentiellement testés dans ce projet (robotique chirurgicale utilisée pour la chirurgie cardiovasculaire), - Les canins lorsqu’ils sont les seuls à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle recherchée (par exemple: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, une prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.