Moutons
Utilisation d’animaux à des fins de formation, de raffinement en vu de futurs protocoles ou d’amélioration de pratiques zootechniques (MODIFICATION)
- Formation professionnelle
Rats : 40
Cochons d'Inde : 50
Hamsters dorés : 400
Gerbilles de Mongolie : 10
Lapins : 20
Chats : 40
Chiens : 25
Cochons : 100
Chèvres : 30
Moutons : 50
Bovins : 50
Poules : 400
Dindes : 100
Autres oiseaux : 100
La formation du personnel aux gestes techniques mobilise ici 1 915 animaux de quinze espèces, dans des procédures d'un niveau de souffrance léger : 500 souris, 400 hamsters dorés, 400 poules, 100 porcs, 100 dindes, 50 bovins, 50 moutons, 50 cochons d'Inde, 40 chats, 40 rats, 30 chèvres, 25 chiens, 20 lapins, 10 gerbilles et 100 autres oiseaux. L'objectif déclaré tient autant à l'apprentissage qu'à la fiabilité des études permettant de commercialiser des vaccins et des médicaments vétérinaires. Les stagiaires s'exercent à la contention, aux administrations et aux prélèvements sur des animaux vigiles, l'acte étant le plus souvent pratiqué juste avant une mise à mort de fin de procédure, et le porteur écrit qu'il est "parfois indispensable" de recourir à des animaux quand la formation ne peut être acquise autrement. 130 individus, dont cinq chats et cinq chiens, sont réutilisés d'une formation à l'autre, puis tués dans la majorité des cas.
Objectifs
MODIFICATION : Le projet a pour objectif de former le personnel sur les actes techniques pratiqués sur toutes les espèces de l’établissement utilisateur, raffiner les futurs protocoles ou améliorer les pratiques zootechniques. Concernant la formation du personnel, celle-ci s’effectuent sous tutorat lors des procédures expérimentales. L’acte est pratiqué juste avant une euthanasie de fin de procédure expérimentale. Les animaux utilisés dans ce projet proviennent de procédures expérimentales de gravité « Léger » ou « Modéré ». Dans le cas de formation sur jeunes animaux, les animaux seront commandés spécifiquement pour ce projet et ceux-ci pourront être réutilisés ou placés. Concernant le raffinement de futurs protocoles ou amélioration des pratiques zootechniques, les animaux utilisés sont des animaux surnuméraires ou des animaux qui ont déjà effectué une procédure expérimentale (léger ou modéré) après avoir étudié toutes les possibilités d’utilisations ou de placement.
Bénéfices attendus
L’objectif étant de former du personnel compétent pour utiliser les modèles animaux à des fins scientifiques et garantir la fiabilité des études qui premettent de commercialiser des vaccins et des produits pharmaceutiques vétérinaires.
Procédures
Toutes les formations s’effectuent sous tutorat. Les actes de formation peuvent porter sur la contention de l’animal, des apprentissages d’administrations ou de prélèvements. En fonction des actes l’animal peut être vigile ou anesthésié. Tous ces actes s’effectuent en quelques minutes et en respect de l’animal.
Impact sur les animaux
Les animaux peuvent présenter une légère augmentation de stress due aux actes techniques et aux manipulations.
Devenir
Dans la majorité des cas les animaux sont euthanasiés après leur réutilisation en formation. Dans quelques cas, les animaux peuvent être utilisés plusieurs fois en formation.
Remplacement
La formation du personnel est assurée par du tutorat lors de procédures expérimentales ou sur des modèles n’utilisant pas l’animal (silicone, informatique, tissus…). Néanmoins, il est parfois indispensable d’avoir recours à des animaux lorsque cet objectif ne peut être atteint par d’autres approches.
Réduction
Il n’y a pas de justification à augmenter les effectifs d’animaux pour la formation, le nombre sera donc réduit au plus juste. Les animaux utilisés pour la formation sont des animaux qui ont déjà été utilisés dans la grande majorité des cas.
Raffinement
L’utilisation d’animaux pour des formations spécifiques ne sont mises en œuvre que lorsque la formation souhaitée ne peut être acquise autrement. La période de formation est toujours supervisée par un tuteur. L'acte de formation est pratiqué sur animal vigile une fois que l'acte est maitrisé sur cadavre ou animal anesthésié, ceci permet au tuteur d'évaluer la maitrise de l'opérateur en condition d'étude. A ce niveau l'acte ne requiert aucune anesthésie ou analgésie. Les points limites mis en place sont des points limites généraux liés à l'espèce. Le personnel est compétent pour identifier les cas pour lesquels l’animal n’est plus dans sa zone de confort. Tous les animaux utilisés pour la formation sont hébergés en groupe. Des enrichissements adaptés du milieu ont été mis en place dans les hébergements. La Structure du Bien-Etre Animal (SBEA) garantit l’amélioration des techniques de soins et des conditions de vie pour les animaux.
Choix des espèces
La formation doit se faire sur l’espèce concernée Le stade de développement des animaux utilisés pour ce projet, sera identique à celui des animaux utilisés dans les procédures expérimentales
Évaluation à long terme, chez l’agneau en croissance, d’une matrice extracellulaire assemblée par des cellules en culture pour la réparation des valves cardiaques
- Recherche appliquée
- Troubles cardiaques
Ouverture du thorax sous anesthésie générale, circulation extracorporelle de trente minutes, reconstruction de la voie de sortie pulmonaire pendant environ deux heures: cinq agneaux de trois à quatre mois vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Le porteur liste les complications possibles, troubles du rythme cardiaque, hémorragies, infection du site opératoire, occlusion du drain thoracique, calcification de la valve et régurgitation. Le biomatériau testé, une valve assemblée par des cellules humaines en culture, viserait à corriger une malformation cardiaque fréquente chez le nouveau-né, la tétralogie de Fallot. Les cinq agneaux sont tués après cinquante-deux semaines d'implantation pour prélever ce matériau, sans que soit précisé le nombre d'examens sous anesthésie générale subis pendant cette année.
Objectifs
La tétralogie de Fallot est une malformation cardiaque très fréquente chez les nouveau-nés. Elle peut être corrigée par une réparation chirurgicale consistant à fermer la communication interventriculaire et à élargir la voie de sortie pulmonaire du ventricule droit. Cette approche entraîne inévitablement une fuite valvulaire pulmonaire, qui doit être réparée. Des patchs synthétiques ou biologiques, issus d’animaux et traités chimiquement, ont pu être utilisés pour limiter cette fuite. Néanmoins, ils se sont révélés inefficaces à court et moyen terme et peuvent être associés à des complications postopératoires sévères. Un biomatériau entièrement biologique, sans traitement chimique, produit par des cellules humaines et pouvant grandir avec le patient, a été développé par notre équipe. Afin d’envisager une application en clinique, il est nécessaire d’évaluer, à court et à moyen terme, la réponse immunitaire à l’implantation du biomatériau dans l’organisme. Ceci ne peut être réalisé qu'en utilisant un modèle animal présentant une physiologie et une anatomie proches de celles de l'Homme. Une implantation dans un modèle de gros animal est donc indispensable pour évaluer la réponse immunitaire et le remodelage in vivo à long terme des produits d’ingénierie tissulaire. Un total de 5 agneaux sera inclus dans le projet. Ainsi, l’objectif général de ce travail est d’étudier l’efficacité et le remodelage à long terme d’un biomatériau développé au laboratoire (valve et patch qui traversel'anneau de la valve biologique) dans un contexte de greffe, en vue d’une correction chirurgicale de la tétralogie de Fallot.
Bénéfices attendus
Ce projet permettra d'une part de valider l’efficacité à long terme de notre valve, sur le phénomène de régurgitation pulmonaire (phénomène qui se produit lorsque la valvule pulmonaire ne se referme pas correctement : le ventricule droit pousse le sang dans l'artère pulmonaire vers les poumons, où il peut être oxygéné, mais lorsque la valvule pulmonaire ne se referme pas complètement, du sang peut refluer des poumons au cœur) qui peut avoir des conséquences dramatiques sur le patient et d'autre part de mettre en évidence la capacité du biomatériau à être remodelé par les cellules de l’hôte et à adapter ses dimensions à l’anatomie de l’animal durant sa croissance. Ces résultats permettront d’envisager une première étude clinique afin de proposer le biomatériau dans la prise en charge de la tétralogie de Fallot chez l'Homme.
Procédures
Au cours de la procédure, les animaux seront soumis à une intervention chirurgicale réalisée sous anesthésie générale, avec mise en place d’une circulation extracorporelle. Une correction chirurgicale sera réalisée au niveau de la voie de sortie pulmonaire. Cette intervention durera environ 2 heures par animal avec un temps de CEC moyen de 30 minutes. Bien que le procédé d’implantation soit maîtrisé par le chirurgien, la reconstruction chirurgicale qui sera réalisée est très complexe. L'opération est réalisée selon le protocole mis en place pour une opération chez l'Homme et elle a déjà été réalisée chez des brebis adultes par l’équipe responsable du projet dans le même établissement.
Impact sur les animaux
Les effets indésirables éventuels surviennent principalement lors de la réalisation de la procédure chirurgicale. Les effets indésirables lors de l'opération peuvent inclure des troubles du rythme cardiaque et des hémorragies. La pose des cathéters pour la mesure des pressions ventriculaires et artérielles est mini-invasive, et les effets indésirables associés sont les mêmes que ceux de l’opération : troubles du rythme cardiaque et hémorragies. Les suivis par échographie ou par scanner, réalisés sous anesthésie générale, sont non invasifs et indolores pour l'animal. Les effets indésirables post-opératoires peuvent inclure : infection du site opératoire, occlusion du drain, empêchant le bon drainage thoracique, hémorragie, calcification de la valve et régurgitation au niveau de la valve. Un suivi particulier sera assuré par le personnel au cours des premiers jours afin d'identifier tous les effets indésirables éventuels. Lors de la phase de suivi et d'hébergement, après la cicatrisation du site opératoire, il ne devrait pas y avoir de complications supplémentaires.
Devenir
Tous les animaux seront mis à mort après 52 semaines d’implantation afin de pouvoir réaliser les analyses permettant de répondre à l'objectif scientifique de l'étude. La réponse immunitaire et le remodelage des greffes par les cellules de l’hôte seront étudiés par des analyses histologiques. Cette étape nécessitant le prélèvement du matériau préalablement implanté, la mise à mort de l’animal est inévitable.
Remplacement
Bien qu’un modèle de valve humaine puisse être largement étudié in vitro, son étude in vivo reste limitée aux modèles animaux immunodéficients ou immunosupprimés trop petits (souris ou rats), trop chers et/ou éthiquement difficiles d’accès (primates). Il n’est donc pas possible de remplacer l’utilisation d’animaux. En effet, l’objectif du projet est d’évaluer la réponse immunitaire, le remodelage et l’intégration du biomatériau dans l’organisme entier, afin d’envisager, à terme, une utilisation chez les patients.
Réduction
Ces expérimentations sont conçues pour recourir à un nombre minimal d’animaux, afin d’obtenir des résultats exploitables sur le plan statistique. Nous implanterons 5 agneaux, car un animal n’a qu’une seule valve pulmonaire.
Raffinement
Le raffinement sera pris en compte tout au long du projet. Le projet est mis en place dans des locaux agréés, avec du personnel dédié et expérimenté. Des mesures d’enrichissement sont mises en place pour répondre aux besoins des animaux (pierre à sel, foin, hébergement en groupes sociaux…). Un protocole précis de prémédication, d’analgésie et d’anesthésie est mis en place, et le bien-être des animaux sera suivi en continu par le personnel dédié. Finalement, des points limites stricts et spécifiques au projet seront appliqués et, si nécessaire, des actions adaptées pourront être mises en œuvre sur l'avis du vétérinaire.
Choix des espèces
Ces expérimentations chez le gros animal sont nécessaires pour évaluer la faisabilité et la durabilité du biomatériau étudié. Le modèle ovin a été choisi, car il figure parmi les modèles animaux couramment utilisés dans le domaine cardiovasculaire. De plus, d’après nos études, ce modèle est le seul dont les cellules peuvent produire des feuillets cellulaires ressemblant à ceux obtenus avec des cellules humaines. Les animaux seront implantés à partir de 4 mois d’âge afin d’obtenir des agneaux en croissance. Les animaux seront implantés à partir de 3 mois d’âge avec un poids d’environ 20 à 30 kg approximativement, afin d’obtenir de jeunes agneaux en croissance.
Stratégies d’élevage en territoires chlordéconés
- Tests réglementaires
- Toxicologie et autres tests de sécurité
Chèvres : 50
Moutons : 50
Sur les 50 animaux en croissance de chaque espèce, 40 partiront à l'abattoir pour caractériser la qualité de la carcasse et entrer dans la consommation humaine, 10 resteront reproducteurs, et 5 truies iront chez des agriculteurs : 55 cochons, 50 chèvres et 50 moutons vont être utilisés, dont 55 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun subit quatre prises de sang, au début, avant la phase de décontamination, à mi-parcours et à la fin, avec hématome et stress possibles. Le porteur reconnaît qu'aucun entraînement à la prise de sang n'est possible faute de personnel habilité sur cinq fermes, et qu'un lasso nasal sera donc utilisé sur les porcs. Il justifie 10 animaux par ferme par un seuil statistique de 49 individus pour détecter des corrélations élevées, l'objectif étant de mesurer combien de temps la chlordécone met à quitter l'organisme.
Objectifs
L’objectif global du projet est de développer et mettre en oeuvre avec les agriculteurs et conseillers agricoles une démarche de conception de systèmes innovants agroécologique visant à l'arrêt d'herbicides, par l'utilisation d'animaux de service, gérant l'enherbement des cultures. Le projet vise à quantifier le niveau de contamination des animaux élevés en zone chroldéconée pour proposer des stratégies visant à maintenir l'élevage dans ces zones et produire des denrées alimentaires d'origine animale saines et indemnes de pesticides.
Bénéfices attendus
Les données receuillies permettront de mieux préciser la variabilité de la durée de demi-vie de la molécule dans l'organisme des animaux et ainsi améliorer la précision de la durée de la phase décontamination.
Procédures
prélèvement sanguin lors des pesées: 4 prélèvements (début, avant phase de décontamination, mi-parcours, en fin de décontamination) un prélèvement dure environ moins d'une minute
Impact sur les animaux
La prise de sang peut engendrer une légère douleur au niveau du site de prélèvement. La prise de sang peut également engendrer un hématome. Les différentes manipulations peuvent également générer du stress, notamment la contention liée à la prise de sang pour les porcs.
Devenir
Sur les 50 animaux en croissance par espèce, 40 seront euthanasiés à l'abattoir pour caractériser la qualité de carcasse et entreront dans le circuit de la consommation humaine et 10 animaux seront conservés pour la reproduction. Les 5 truies seront placés chez les agriculteurs.
Remplacement
L'objectif est de caractériser la variabilité de la durée de décontamination des animaux, après paturage en zone chlordéconée. L'utilisation de l'animal est donc nécessaire pour documenter la variabilité individuelle à l'ingestion de matrices contaminées et à la décontamination.
Réduction
L'effectif des différentes espèces (50 animaux par espèce issus de 5 fermes) permettra de caractériser la variabilité intra et inter-ferme de manière robuste et ainsi aider à mieux estimer la durée de la décontamination. Un calcul du nombre d'animaux nécessaires a été réalisé afin d'estimer au plus juste le nombre d'individus à inclure dans le projet. Des collectes de fèces, non invasives et non stressantes seront réalisés, afin de vérifier la corrélation entre les dosages de chlordécone dans les fèces qui pourraient remplacer à terme les dosages sanguins. Avec total de 5 élevages par espèce permet d'avoir intra-élevage, l'effectif minimum pour détecter des corrélations élevées est de 49. Ainsi un total de 50 porcs, 50 moutons et 50 caprins (soit 10 par ferme) constituent l'effectif minimal. Par ailleurs, à l'échelle d'une exploitation, le nombre de 10 animaux permet d'estimer une moyenne et un écart-type plus robuste que le nombre minimal de 3 animaux.
Raffinement
Les conditions d'hébergement sont raffinées par des installations prenant en compte l'enrichissement du milieu des animaux. Le personnel assistant les agriculteurs est formé à l'expérimentation animale, aux notions de santé des animaux et aux notions de points limites pour favoriser leur bien-être. L'état de santé et les indicateurs de mal-être seront surveillés chaque jour lors de la distribution des aliments. Les indicateurs de mal-être concerneront l'apparence, les urines et les fèces, l'alimentation et le comportement. Les prises de sang seront réalisées par des personnes compétentes et formées pour réaliser les prélèvements en moins d'une minute entre la contention, le prélèvement, la désinfection et la libération de l'animal. Les animaux prélevés seront observés afin de prévenir d'éventuelles complications. La prise de sang chez les animaux sera réalisée lors de la pesée dans la balance de pesée. Après chaque prélèvement, un renforcement alimentaire sera réalisé en récompensant les animaux avec un morceau de sucre. L'entrainement à la prise de sang n'est pas possible pour les animaux, par conséquent, pour les porcs le lasso nasal sera utilisé. En effet, l'entraînement chez des agriculteurs (5 fermes) et sur 50 animaux par espèce n'est techniquement pas possible avec la taille de l'effectif du personnel habilité à expérimenter.
Choix des espèces
Il s'agit d'évaluer le niveau de chlordécone dans l’organisme des animaux d’élevage à des fins d'obtention d'éléments de réponses pour évaluer en ferme les stratégies de maintien des activités d’élevage en zone chlordéconée. De ce fait, les espèces évaluées font partie des espèces cibles car elles font partie des espèces les plus élevées et pour lesquelles nous disposons des connaissanceses en matière de toxicocinétique de la chlordécone. L'euthanasie des animaux se justifie pour l'évaluation de la qualité de la carcasse et de la viande. -porc : environ de 5 à 8 semaines d’âge en début d’expérimentation et entre 23 et 35 semaines d’âge en fin d’expérimentation. -caprin : environ de 2.5 et 4 mois d’âge en début d’expérimentation et entre 11 et 15 mois en fin d’expérimentation. -ovin : environ de 2.5 et 4 mois en début d’expérimentation et entre 5 et 10 mois en fin d’expérimentation. L'âge des animaux retenu pour ce projet est compatible avec les pratiques courantes d'élevage dans le territoire.
Evaluation de l’efficacité, de l’inocuité, de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs pour le traitement des affections du système nerveux central par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives -2/2
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles nerveux
Moutons : 200
Bovins : 60
200 cochons, 200 moutons et 60 bovins vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour une nécropsie et une analyse histopathologique. Chaque animal subit une ou deux chirurgies, dont la création d'une lésion nerveuse ou une ligature de vaisseaux, avec jusqu'à douze examens d'imagerie sur six mois, un jeûne de 12 à 16 heures avant chaque anesthésie et des transports de 35 kilomètres entre deux établissements. Le porteur écrit que les nuisances attendues sont exactement les mêmes que celles attendues chez un futur patient humain, et annonce une douleur postopératoire pouvant durer plusieurs jours. Il présente le recours à l'"organisme entier" comme une obligation réglementaire pour valider des dispositifs implantables, et indique que l'effectif a été fixé sans aucune approche statistique.
Objectifs
Le système nerveux central (SNC) est constitué du cerveau et moelle épinière. Le rôle du système nerveux central est d’organiser, de contrôler et de réguler des fonctions essentielles de l’organisme comme la motricité, l’équilibre, la perception (sensibilité, vision, audition, odorat…), les fonctions intellectuelles et cognitives, les émotions, le comportement, ainsi que le fonctionnement de certains organes. Le projet de recherche s’intéresse aux nouvelles approches thérapeutiques et diagnostiques dans le traitement des pathologies du système nerveux central. Par exemple, les études de développement et de faisabilité suivantes rentreront dans le cadre de ce projet (liste non exhaustive) : -Dispositif implanté permettant d’améliorer la biodisponibilité intracérébrale de molécules thérapeutiques -Optimisation de systèmes de neuro-navigation pour localiser et traiter une affection sans endommager les structures attenantes -Dispositifs de libération locale de réactifs visant à traiter une pathologie -Dispositifs visant à enregistrer une activité cérébrale pour comprendre ou évaluer un trouble de la cognition, du développement -Dispositifs visant à mesurer des paramètres biochimiques ou biologiques en intracérébral,... L’objectif est de conduire des études permettant d’évaluer l'efficacité et la sécurité de nouveaux dispositifs médicaux et de nouvelles approches chirurgicales visant à évaluer, restaurer ou modifier les fonctions du cerveau et de la moelle épinière. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité et de l’efficacité des implants pour éviter leur rejet, et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation qui handicapent les patients, et réduire le traumatisme tissulaire, corollaire de ces interventions ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 24 heures pour les ovins/caprins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion nerveuse, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système nerveux central du mouton, du bovin et du porc reproduisent fidèlement la physiologie humaine et le processus de cicatrisation est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. - L'ovin est le modèle pertinent pour l'évaluation de la durabilité des dispositifs chez l'Homme. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs ainsi que pour évaluer les systèmes d'ancrage des dispositifs. - Le modèle veau est pertinent pour sa taille de ses structures anatomiques (developpement du rachis cervical, thoraciaue et lombaire). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation de l’efficacité, de l’inocuité, de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs pour le traitement des affections du système nerveux central par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives -1/2
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles nerveux
Moutons : 200
Bovins : 60
Une lésion nerveuse ou vasculaire est parfois créée chirurgicalement avant l'implantation, et chaque animal subit une, parfois deux opérations pouvant durer plusieurs heures. 200 moutons, 200 porcs et 60 bovins vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histopathologique. Le projet évalue des dispositifs implantés dans le cerveau ou la moelle épinière, électrodes d'enregistrement, systèmes de libération locale de molécules, capteurs intracérébraux, avec jusqu'à douze examens d'imagerie par animal sur six mois. Le porteur écrit que l'anesthésie générale évite "tous stress et douleur pour les animaux", et annonce une douleur postopératoire de plusieurs jours prise en charge par anti-inflammatoires et opiacés.
Objectifs
Le système nerveux central (SNC) est constitué du cerveau et moelle épinière. Le rôle du système nerveux central est d’organiser, de contrôler et de réguler des fonctions essentielles de l’organisme comme la motricité, l’équilibre, la perception (sensibilité, vision, audition, odorat…), les fonctions intellectuelles et cognitives, les émotions, le comportement, ainsi que le fonctionnement de certains organes. Le projet de recherche s’intéresse aux nouvelles approches thérapeutiques et diagnostiques dans le traitement des pathologies du système nerveux central. Par exemple, les études de développement et de faisabilité suivantes rentreront dans le cadre de ce projet (liste non exhaustive) : -Dispositif implanté permettant d’améliorer la biodisponibilité intracérébrale de molécules thérapeutiques -Optimisation de systèmes de neuro-navigation pour localiser et traiter une affection sans endommager les structures attenantes -Dispositifs de libération locale de réactifs visant à traiter une pathologie -Dispositifs visant à enregistrer une activité cérébrale pour comprendre ou évaluer un trouble de la cognition, du développement -Dispositifs visant à mesurer des paramètres biochimiques ou biologiques en intracérébral,... L’objectif est de conduire des études permettant d’évaluer l'efficacité et la sécurité de nouveaux dispositifs médicaux et de nouvelles approches chirurgicales visant à évaluer, restaurer ou modifier les fonctions du cerveau et de la moelle épinière. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité et de l’efficacité des implants pour éviter leur rejet, et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation qui handicapent les patients, et réduire le traumatisme tissulaire, corollaire de ces interventions ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 24 heures pour les ovins/caprins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion nerveuse, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système nerveux central du mouton, du bovin et du porc reproduisent fidèlement la physiologie humaine et le processus de cicatrisation est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. - L'ovin est le modèle pertinent pour l'évaluation de la durabilité des dispositifs chez l'Homme. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs ainsi que pour évaluer les systèmes d'ancrage des dispositifs. - Le modèle veau est pertinent pour sa taille de ses structures anatomiques (developpement du rachis cervical, thoraciaue et lombaire). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation préclinique de produits de santé pour la chirurgie des tissus mous – MODIFICATION
- Formation professionnelle
- Recherche appliquée
- Autres troubles humains
- Tests réglementaires
- Autres tests de tolérance et d’efficacité
Lapins : 800
Cochons : 800
Chèvres : 160
Moutons : 640
2720 animaux non-humains de cinq espèces, 320 rats, 800 lapins, 800 cochons, 160 chèvres et 640 moutons, vont être utilisés et tous tués à l'issue, 410 d'entre eux sous anesthésie sans réveil, 310 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger et 2000 un niveau modéré. Chacun subit une chirurgie d'une heure trente à deux heures trente sous anesthésie générale pour recevoir un produit de chirurgie des tissus mous, prothèse de renforcement abdominal, colle, poudre ou compresse destinée à arrêter les saignements, puis selon les cas des prises de sang et une à trois séances d'imagerie, l'IRM imposant jusqu'à une heure trente de transport vers un établissement partenaire. Le porteur cite, selon les procédures, des défauts d'hémostase avec hypotension et apathie, des difficultés respiratoires par défaut d'étanchéité de la cage thoracique, des vomissements et du sang dans les selles pendant quelques jours. Il indique que ces essais, demandés par un "donneur d'ordre", fournissent les données de performance et de tolérance des produits avant leur mise sur le marché. Il affirme qu'il n'existe "pas de méthode alternative" pour les évaluer et que "l'utilisation d'animaux est requise dans la réglementation" des dispositifs médicaux.
Objectifs
Il s’agit d’un projet de recherche et développement qui vise à étudier la performance (efficacité) de produits de santé utilisés en chirurgie des tissus mous et/ou d’en évaluer la tolérance (sécurité). Il peut s'agir de produits de renforcement abdominaux (prothèse de renforcement), de produits permettant d'arréter les saignements (colle, poudre, compresses...). Ces produits destinés à être mis en contact avec le corps humain doivent être préalablement testés pour garantir la sécurité des patients et l’efficacité lors de l'utilisation clinique. La réglementation exige de prouver l'efficacité des produits de santé et de réduire au minimum le risque de réactions indésirables avant de proposer un produit sur le marché. En ce sens, différents types d’essais peuvent être menés : - Essais de performance : - Essais de screening d’efficacité : Les essais de screening d’efficacité vérifient si la performance d’un produit mérite d’être approfondie ou s’il est nécessaire de mener d’autres études avant de passer aux essais de confirmation de performance. Ces essais sont essentiels dans la stratégie de réduction du nombre total d’animaux utilisés. - Essais de confirmation de performance : Les essais de confirmation de performance sont effectués après validation des essais de screening d’efficacité. Comme leur nom l’indique, ils visent à confirmer les résultats obtenus lors des essais préalablement menés sur un produit. - Essais de tolérance locale : Les essais de tolérance locale évaluent la réaction d’un organisme en contact avec un produit étranger. Dans ce projet, ces essais peuvent être réalisés en complément des essais de performance, sur les mêmes animaux. Les critères d’évaluation à prendre en considération sont définis lors de la rédaction du protocole d’essai. Ce projet pourra se conduire dans plusieurs EU partenaires, afin d'obtenir des résultats d'imagerie spécifique non disponible dans notre EU.
Bénéfices attendus
Ce projet permet d'obtenir des données de performance et de tolérance de produits de santé utilisés en chirurgie des tissus mous. En mimant au plus près l'implantation du dispositif chez les patients, ces études permettront de mieux appréhender la réaction de l’organisme au produit à tester, et ainsi améliorer la sécurité et/ou les performances du produit, avant sa mise sur le marché.
Procédures
Pour l'ensemble des procédures, tous les animaux seront soumis à une intervention chirurgicale afin d'implanter le dispositif médical à tester (cette intervention chirurgicale peut durer entre 1h30 et 2h30). Cette intervention a toujours lieu sous anesthésie générale (chimique et gazeuse), et analgésie. L’antibiothérapie est ajoutée au cas par cas en fonction de l’invasivité de la chirurgie et des risques infectieux associés. Des prélèvements sanguins peuvent etre réalisés en cours d'étude (en général un prélèvement à la chirurgie et un prélèvement en fin d'étude, d'une durée de quelques minutes). Ceux-ci pourront se faire sous anesthésie ou non, selon le contexte de réalisation de cet acte (en cours de chirurgie, pendant le temps de l’étude ou juste avant l’euthanasie des animaux en fin d’étude). D'autres types d'interventions non douloureuses, de type IRM ou radiographies pour observer le dispositif en cours d'étude, peuvent être réalisées sous anesthésie légère (en général, en fonction de la durée de l'étude, 1 à 3 sessions d'imagerie peuvent etre envisagées en cours d'étude). L'IRM sera externalisé dans un EU partenaire, la durée de l'intervention est d'environ 1h30.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables pouvant survenir chez les animaux sont, selon les procédures, les suivants : - mise à jeun - stress liés à la chirurgie - perte de poids ou d’appétit liée aux effets de l’anesthésie et/ou de la chirurgie, pendant quelques jours - hématome ou oedème au niveau du site opératoire, pendant quelques jours - défaut d'hémostase (hypotension, pâleur muqueuse, apathie) - défaut d'oxygénation, d'étanchéité de la cage throracique, difficultés respiratoires pendant quelques jours - reflux gastrique, vomissements pendant quelques jours - diarrhées, présence de sang dans les selles pendant quelques jours. Les douleurs post-opératoires peuvent apparaitre et seront prises en charge par des mesures de raffinement. Les animaux recevront une anesthésie fixe afin de réaliser l'imagerie, pouvant induire un stress. Du produit de contraste pourra être injecté grâce à un cathéter en intraveineux. Une légère perte de poids (non systématique) pourrait être observée dans les quelques jours suivant l'anesthésie.
Devenir
Pour répondre aux objectifs de chacune des procédures du projet, des observations post-mortem sont nécessaires. En effet, la sécurité des produits est évaluée en observant la réaction des tissus au contact du dispositif à tester, et ceci se fait par prélèvements des tissus et organes entourant le produit, afin de réaliser des analyses microscopiques (histologie notamment, qui est la meilleure méthode d'évaluation des effets locaux induit par un produit étranger à l'organisme, comme l'inflammation par exemple). De même la performance peut, elle aussi, être évaluée par des tests spécifiques sur les organes et le dispositif prélevé (exemple : tests mécaniques sur des prothèses abdominales pour évaluer la résistance du dispositif). En raison des objectifs des procédures de ce projet, il n'est pas possible de maintenir en vie les animaux utilisés.
Remplacement
A ce jour, il n'existe pas de méthode alternative permettant d’évaluer la performance et la tolérance locale des produits de chirurgie des tissus mous en raison des interactions complexes s'établissant entre le tissus ciblé et le dispositif lui-même. De plus, l’utilisation d’animaux est requise dans la réglementation que doivent suivre les tests précliniques sur les dispositifs médicaux, avant de pouvoir lancer les tests cliniques.
Réduction
Le donneur d'ordre demandant la réalisation de ces tests s'engage à ne pas faire renouveler à l'identique un essai déjà mené précédemment. Par ailleurs pour réduire le nombre d'animaux inclus en étude, il est possible d'utiliser un même groupe "contrôle" (produit dont l'effet est déjà connu), pour plusieurs groupes "test" recevant des produits à tester différents. Les études de screening permettent également de sélectionner un produit test qui présente le plus d'intérêt à être développé, réduisant de ce fait le nombre de tests sur des produits ayant un intérêt moindre. Les études dites "pilotes" sur quelques animaux seulement, peuvent aussi servir à orienter les choix de poursuite de développement d'un produit ou le choix du modèle expérimental le plus approprié (matériel ou abord chirurgical le plus adéquat…), avant d'entamer les études réglementaires à plus grande échelle et devant répondre aux normes en vigueur pour l'élaboration du dossier pour la mise sur le marché (nombre d'animaux minimum, durée de mise en contact minimum, etc).
Raffinement
Pour limiter le stress des animaux, une période d’acclimatation pendant laquelle ils ne subissent aucune manipulation non indispensable est réalisée à leur arrivée dans l’EU. Ensuite, et avant la chirurgie, une période d’habituation aux actes spécifiques est réalisée si nécessaire pour réduire l’aspect anxiogène de ces manipulations (exemples : habituation aux pesées, habituation alimentaire). Des enrichissements sont présents dans l’environnement des animaux (exemple : jouets), et ces mesures sont renforcées en phase post-opératoire (ajout d’enrichissements : pommes dans la litière des porcs, ou friandises dans les jouets, et augmentation de la litière des ovins). Les transports des animaux vers les EU partenaires seront organisés dans le respect du bien-être animal et de la réglementation en vigueur (durée du transport jusqu'à 1h30 en fonction des EU avec ajout de litière et transport en groupe). Un contrôle clinique de chaque animal est réalisé par du personnel qualifié (vétérinaire, technicien ou zootechnicien) au départ et à l'arrivée. Lors des séances d'imagerie externalisées, afin de limiter le stress des animaux, une période de repos adéquate sera instaurée entre la réception des animaux et l'anesthésie et entre le réveil des animaux et le transport retour vers notre EU. La douleur des animaux : la chirurgie est réalisée sous anesthésie et analgésie (à base de morphiniques). En phase post-opératoire, les suivis quotidiens sont renforcés et des soins post-opératoires spécifiques peuvent être mis en place (désinfection des sites chirurgicaux à une fréquence adaptée). Les signes cliniques servant de points limites ont été définis, pour la prise de décision des mesures à mettre en place pour limiter les souffrances. Selon l'espèce, les prises de sang peuvent être réalisées sous anesthésie générale (injectable et/ou volatile, lors d'une phase de chirurgie par exemple), ou sous sédation légère (voir paragraphe sur la liste des médications) avec au besoin une analgésie, afin de maitriser le stress et la douleur potentielle. Les conséquences de l’anesthésie/chirurgie : du gel oculaire est appliqué au niveau de la cornée lors des anesthésies des animaux pour prévenir l'assèchement oculaire. Une attention particulière est portée à la lutte contre l'hypothermie : température de la salle, isolation du sol, couvertures, lampes chauffantes si besoin. En cas de doute, une mesure de la température rectale est réalisée.
Choix des espèces
L’espèce animale choisie est définie dans les textes de référence. Les produits de petite taille/miniaturisés seront testés préférentiellement chez les rongeurs ou le lapin. Les produits de taille importante seront préférentiellement testés chez le porc ou les ovins/caprins. Lorsque plusieurs espèces répondent aux critères, le choix est arbitré par la durée de l’essai (le long terme: espèces à longue durée de vie). Le stade de développement est exprimé en âge ou en poids. Dans la plupart des cas, l’utilisation d’animaux adultes est recommandée. Le stade de développement est pertinemment sélectionné en fonction de l'utilisation clinique du produit ou de sa taille par exemple. En l’absence d’exigence particulière, l’utilisation d’animaux au stade adulte est privilégiée. Cas particulier des porcs domestiques : étant donné les conditions d’hébergement, le comportement social et la manipulation des animaux, l’utilisation de porcs domestiques en croissance (âgés d’au moins 8 semaines) est la plus appropriée dans ce projet.
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité, et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique par des méthodes de chirugie standard et mini-invasives – 2/2
- Recherche appliquée
- Troubles cardiaques
Moutons : 200
Bovins : 100
L'enjeu déclaré est la validation réglementaire de dispositifs d'assistance cardiaque mécanique avant leur pose chez des patients. 200 moutons, 100 bovins et 50 porcs vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histopathologique du site d'implantation. Chaque animal subit une, parfois deux interventions chirurgicales pouvant durer plusieurs heures, jusqu'à douze examens d'imagerie sur six mois, des jeûnes de douze à seize heures avant chaque anesthésie et des prélèvements sanguins pouvant aller jusqu'à un par jour. Le porteur qualifie l'expérimentation sur "organisme entier" d'"incontournable" et la présente comme une "obligation règlementaire", tout en précisant qu'aucune approche statistique n'a servi à fixer l'effectif.
Objectifs
Les dispositifs d'assistance cardiaque mécaniques permettent de suppléer aux défaillances cardiaque et/ou respiratoire en assurant le débit circulatoire nécessaire et l’oxygénation. Ces appareils peuvent temporairement ou de façon plus durable aider le coeur dans son rôle de pompe dans le cas des insuffisances cardiaques sévères par exemple. Ces dispositifs sont de différents types, il peut par exemple s'agir d'un dispositif externe d'Oxygénation par Membrane Extracorporelle (ECMO), d'une prothèse ventriculaire implantable, d'un ballonnet implantable au niveau de l'aorte, ou d'un coeur artificiel total. Les dispositifs d'assistance ventriculaire gauche sont particulièrement intéressants pour les patients en attente d'une greffe du cœur. En raison de la forte demande de cœurs par rapport au nombre de cœurs disponibles pour un don, un dispositif d'assistance ventriculaire gauche peut véritablement sauver des vies. Ils peuvent également servir en attendant que la fonction cardiaque se rétablisse (assistance à la réadaptation) ou en tant que traitement à long terme à l’intention des patients d’insuffisance cardiaque en phase terminale et qui ne sont pas candidats à une greffe. Tous les dispositifs d'assistance cardiaque implantables nécessitent un système d'alimentation et de transmission de l'energie pour pouvoir fonctionner. Ce projet de recherche a pour objectif le développement et l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques d'assistance cardiaque mécanique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité et de l’efficacité des implants pour éviter leur rejet, et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire , corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Populations, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV).Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système cardio-vasculaire du mouton, du bovin, et du porc reproduisent fidèlement la physiologie cardiaque humaine et le processus de cicatrisation du coeur et des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards chez l'Homme. - L'ovin est le modèle pertinent pour l'évaluation de la durabilité des dispositifs chez l'Homme. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs ainsi que pour évaluer les systèmes d'ancrage des dispositifs. - Le modèle veau est pertinent pour sa taille et son fort développement thoracique. - L'ovin, le bovin et le porcin possèdent des cavités thoracique et abdominales qui permettent d'implanter les dispositifs d'assistance ainsi que les systèmes de transfert d'énergie associés. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation de l’efficacité, de l’innocuité, et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique par des méthodes de chirugie standard et mini-invasives – 1/2
- Recherche appliquée
- Troubles cardiaques
Moutons : 200
Bovins : 100
Douze à seize heures de mise à jeun, une pose de cathéter, une anesthésie générale, une chirurgie d'implantation pouvant durer plusieurs heures, puis jusqu'à douze examens d'imagerie et des prises de sang répétées pendant six mois. 200 moutons, 100 bovins et 50 cochons vont être utilisés ainsi, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Certains subissent d'abord une seconde chirurgie destinée à créer la lésion, ligature d'un vaisseau ou perte de tissu, avant de recevoir le dispositif d'assistance cardiaque à évaluer. Le porteur écrit que l'expérimentation sur "l'organisme entier" est "incontournable" et relève d'une obligation réglementaire pour les dispositifs implantables, et que l'effectif de 350 animaux a été fixé sans approche statistique. Tous sont tués pour l'autopsie et l'examen des tissus, qui mesurent la tolérance de l'organisme et l'usure du dispositif.
Objectifs
Les dispositifs d'assistance cardiaque mécaniques permettent de suppléer aux défaillances cardiaque et/ou respiratoire en assurant le débit circulatoire nécessaire et l’oxygénation. Ces appareils peuvent temporairement ou de façon plus durable aider le coeur dans son rôle de pompe dans le cas des insuffisances cardiaques sévères par exemple. Ces dispositifs sont de différents types, il peut par exemple s'agir d'un dispositif externe d'Oxygénation par Membrane Extracorporelle (ECMO), d'une prothèse ventriculaire implantable, d'un ballonnet implantable au niveau de l'aorte, ou d'un coeur artificiel total. Les dispositifs d'assistance ventriculaire gauche sont particulièrement intéressants pour les patients en attente d'une greffe du cœur. En raison de la forte demande de cœurs par rapport au nombre de cœurs disponibles pour un don, un dispositif d'assistance ventriculaire gauche peut véritablement sauver des vies. Ils peuvent également servir en attendant que la fonction cardiaque se rétablisse (assistance à la réadaptation) ou en tant que traitement à long terme à l’intention des patients d’insuffisance cardiaque en phase terminale et qui ne sont pas candidats à une greffe. Tous les dispositifs d'assistance cardiaque implantables nécessitent un système d'alimentation et de transmission de l'energie pour pouvoir fonctionner. Ce projet de recherche a pour objectif le développement et l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques d'assistance cardiaque mécanique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité et de l’efficacité des implants pour éviter leur rejet, et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire , corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Populations, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV).Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système cardio-vasculaire du mouton, du bovin, et du porc reproduisent fidèlement la physiologie cardiaque humaine et le processus de cicatrisation du coeur et des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards chez l'Homme. - L'ovin est le modèle pertinent pour l'évaluation de la durabilité des dispositifs chez l'Homme. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs ainsi que pour évaluer les systèmes d'ancrage des dispositifs. - Le modèle veau est pertinent pour sa taille et son fort développement thoracique. - L'ovin, le bovin et le porcin possèdent des cavités thoracique et abdominales qui permettent d'implanter les dispositifs d'assistance ainsi que les systèmes de transfert d'énergie associés. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Phénotypage de la résistance au parasitisme gastro-intestinal chez des mâles candidats de lignées ovines divergentes
- Recherche appliquée
- Bien-être animal
- Maladies animales
Six prélèvements de fèces par voie rectale et quatre prises de sang en douze semaines, après une infestation artificielle par le parasite Haemonchus contortus : 31 béliers vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger, puis rejoindront l'élevage pour la reproduction ou la vente. L'infestation sert à classer ces mâles selon leur résistance au parasitisme, pour choisir les futurs reproducteurs de deux lignées expérimentales divergentes. Le porteur écrit que l'infestation produit nécessairement de la léthargie, un manque d'appétit, une tachycardie et une anémie, tout en affirmant que ces signes ne s'observent généralement pas en conditions contrôlées. Il retient l'espèce ovine parce que des lignées divergentes pour la résistance à ce parasite n'existent que chez les moutons.
Objectifs
Le projet présenté ici a pour objectif général le maintien des lignées génétiques d’ovins allaitants à partir desquelles on étudie les réponses à la sélection sur la résistance au parasitisme gastro-intestinal. Elles représentent un modèle expérimental pour évaluer de façon accélérée les réponses qui pourraient être obtenues à long-terme dans les élevages si la résistance au parasitisme était intégrée dans l’objectif de sélection. Ces lignées ont déjà fait l’objet de nombreuses études, notamment pour déterminer les liens entre la résistance de l’hôte et les autres caractères d’intérêt zootechniques chez les ovins. D’autres études sont prévues notamment pour tester la résistance aux parasites dans des milieux moins contrôlés et pour développer des stratégies de gestion intégrée de la santé qui minimisent le recours aux traitements antiparasitaires. Or, pour développer ou maintenir les lignées, une nouvelle génération doit-être produite en s’appuyant sur des index actualisés à partir de nouvelles mesures phénotypiques. Dans le cas de la résistance au parasitisme, les phénotypes sont obtenus à l’issue d’un protocole standard d’infestation artificielle. Dans ce projet, nous souhaitons appliquer ce protocole pour évaluer la résistance au parasitisme de mâles candidats issus de la dernière génération des lignées afin d’actualiser les index de nos animaux et de sélectionner les futurs reproducteurs qui serviront à produire la prochaine génération.
Bénéfices attendus
Le projet va permettre d’évaluer la valeur génétique des béliers candidats en termes de résistance au principal parasite gastro-intestinal (H. contortus), afin de sélectionner les béliers les plus extrêmes en tant que reproducteurs pour produire une nouvelle génération de nos lignées expérimentales. A plus long-terme, la confirmation de l’intérêt de la sélection pour la résistance contribuera à l’essor de la voie génétique. Un des principaux bénéfices attendu du projet est de contribuer à la réduction de l’utilisation de traitements antiparasitaires en élevage. Du fait de leur faible excretion d’œufs dans les fèces, les animaux résistants limitent la contamination des pâtures et l’infestation des autres animaux. Cette réduction du risque parasitaire permet de réduire le nombre de traitements ou de traiter de façon ciblée les animaux les plus vulnérables. Par rapport à un phénotypage d’animaux au pâturage exposés à des infestations naturelles, la stratégie de sélection actuelle basée sur un phénotypage à partir d’infestation artificielles dans des conditions contrôlées permet d’évaluer la résistance de façon plus précise, moins risquée sur le plan de la santé et du bien-être, et à partir d’effectifs limités. Enfin, en s’intégrant dans une gestion durable du parasitisme, la sélection contribue à la performance des élevages herbagers. Il s’agit d’un enjeu du point de vue de la transition agroécologique (via la réduction de la consommation de concentrés). L’élevage à l’herbe apporte aussi un bénéfice du point de vue du bien être des animaux dans la mesure où le pâturage favorise généralement l’expression des comportements naturels des ovins par rapport à l’élevage en bergerie.
Procédures
Sur l’ensemble de la période expérimentale de 12 semaines, chaque animal aura 6 prélèvements de fécès (moins d’une minute) et 4 prélèvements de sang (quelques secondes). En cas, d’animal vide, une nouvelle tentative de prélèvement de feces sera réalisée 3 à 4 heures plus tard. Au maximum, trois tentatives seront réalisées.
Impact sur les animaux
L’infestation des béliers par le parasite produit nécessairement des effets négatifs sur leur santé : léthargie, manque d’appétit, augmentation de la prise de boisson, tachycardie, augmentation de la fréquence respiratoire et anémie. Cependant, la plupart de ces signes cliniques ne sont généralement pas observés lors d’infestations en conditions contrôlées. Dans ce contexte, la faiblesse des effets négatifs sur la santé s’explique par le nombre limité d’infestations à dose unique, la faible durée de ces infestations (par rapport à des périodes de pâturage) et les conditions d’élevage en bergerie. Les prélèvements de sang peuvent engendrer un hématome ainsi qu’une légère douleur au niveau du site de prélèvement. Enfin il y aura un léger stress des animaux liés à la contention.
Devenir
A l’issue de la procédure, tous les béliers poursuivront leur phase d’élevage soit pour la reproduction des lignées, soit pour être destinés à la vente.
Remplacement
On ne peut pas remplacer l’hôte (ovin) pour la réalisation du cycle parasitaire et l’étude de l'impact de la sélection à la résistance aux parasites sur les autres fonctions biologiques de l’hôte.
Réduction
Le nombre d’animaux prévus dans le projet est déterminé selon trois critères pour la sélection : le maintien de la divergence génétique entre lignées en termes de résistance au parasitisme, la représentation d’une diversité génétique pour limiter l’augmentation de la consanguinité, et la précision des index.
Raffinement
Les béliers sont hébergés sur une litière paillée et en lots de manière à pouvoir exprimer leurs comportements sociaux. Ils sont habitués à être manipulés. Les prises de sang seront réalisées à la veine jugulaire alternativement gauche et droite. La prise de sang peut potentiellement engendrer un hématome. En cas d’apparition, un baume sera appliqué. Pour la prise de fèces, suite à un pré-massage elle est effectuée par du personnel habilité munie d’un gant lubrifié pour éviter un inconfort à l’animal. Un renforcement positif avec une poignée de granulés sera donné à l’animal après les prélèvements. Différents enrichisssements seront proposés en alternance au cours de l’expérimentation : bascule (planche fixée à un cylindre), cône de signalisation, et brosse. Une surveillance visuelle est effectuée au quotidien par les agents formés et plus particulièrement pendant les phases de mesure individuelle. En cas de signes de maladie ou d’impact sur l’état général des animaux, l’animal est immédiatement traité avec un antiparasitaire et sorti de l’expérimentation.
Choix des espèces
Les parasites gastro-intestinaux sont spécifiques de leur hôte et H. contortus est le parasite provoquant le plus de dégâts en France. Comme nous souhaitons sélectionner les ovins sur la résistance au parasitisme, l’utilisation de l’espèce ovine dans cette expérience est la plus pertinente. D’autre part, des lignées divergentes sur la résistance à H. contortus n’existent que chez les ovins. Les animaux sont âgés de 1 an environ. C’est à partir de cet âge que les béliers pourront être utilisés en tant que reproducteurs dans le troupeau.
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles cardiaques
Cochons : 500
Moutons : 2500
Bovins : 100
Ouverts pour l'implantation d'un dispositif cardiovasculaire, parfois après une première intervention destinée à léser un vaisseau, 2 500 moutons, 500 cochons, 150 chiens et 100 bovins vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histologique. Ce volet est le second des deux établissements déclarés pour le même projet, chacun annonçant le même effectif de 3 250 animaux. Le porteur écrit que le nombre d'animaux a été réduit au minimum nécessaire, tout en précisant qu'aucune approche statistique n'a été réalisée. Il présente l'anesthésie générale comme évitant "tous stress et douleur", et annonce par ailleurs une douleur postopératoire pouvant durer plusieurs jours.
Objectifs
L’évaluation des nouveaux dispositifs et techniques pour les affections cardiaques structurelles en chirurgie cardiaque et des gros vaisseaux par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives nécessitent une phase de recherche pré-clinique et de développement qui permet de mettre au point le dispositifs et vérifier leur sécurité. La chirurgie cardiaque et des vaisseaux s’est développée depuis la deuxième moitié du XXème siècle, permettant de sauver des millions de personnes par an, avec l’avènement de nouvelles technologies comme la circulation extracorporelle (CEC) permettant la déviation du sang du coeur et des gros vaisseaux. Il est possible dès lors de travailler sur des cavités du coeur pendant que la machine coeur poumons assure la survie du patient durant l’intervention. Les techniques de chirurgie cardiaque s’intéressent à la réparation / remplacement de pathologies cardiovasculaire structurelles telles que par exemple les pathologies valvulaires, des cavités et parois cardiaques ainsi que des gros vaisseaux. Les limites des techniques actuelles est leur invasivité, la nécessité de recours à la machine coeur poumons, ainsi que la durabilité des dispositifs et des matériaux utilisés qui peuvent être mal tolérés par l’organisme. L'objectif de ce projet est l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques pour le traitement des affections cardiaques par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, auniveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par laréalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système vasculaire du mouton, du porc et du chien reproduisent fidèlement les réactions vasculaires humaines et le processus de cicatrisation des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements angiographiques et échographiques standards. - Chez l'ovin, la taille des veines iliaques externes est comparable à celle des humains. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs. - Les débits et les volumes dans la veine cave inférieure ou les veines jugulaires du canidé peuvent être similaires à ceux des veines fémorales humaines, la structure hémodynamique des veines est similaire à celle des veines fémorales humaines. - Le modèle veau est pertinent pour les endoprothèses aortiques complexes. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
- Recherche appliquée
- Diagnostic des maladies
- Troubles cardiaques
Cochons : 500
Moutons : 2500
Bovins : 100
Valider des prothèses et des techniques de chirurgie cardiaque avant leur mise sur le marché mobilise ici 2 500 moutons, 500 cochons, 150 chiens et 100 bovins, tous tués à l'issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une ou deux interventions chirurgicales pouvant durer plusieurs heures, jusqu'à douze examens d'imagerie sur six mois, des prélèvements sanguins pouvant aller jusqu'à un par jour et un jeûne de six à seize heures avant chaque anesthésie. Une lésion est créée au préalable chez une partie d'entre eux, par ligature ou occlusion de vaisseaux ou par création d'un défaut tissulaire. Le porteur affirme que l'expérimentation sur "l'organisme entier" est "incontournable" et qu'elle relève d'une obligation réglementaire pour les dispositifs médicaux implantables.
Objectifs
L’évaluation des nouveaux dispositifs et techniques pour les affections cardiaques structurelles en chirurgie cardiaque et des gros vaisseaux par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives nécessitent une phase de recherche pré-clinique et de développement qui permet de mettre au point le dispositifs et vérifier leur sécurité. La chirurgie cardiaque et des vaisseaux s’est développée depuis la deuxième moitié du XXème siècle, permettant de sauver des millions de personnes par an, avec l’avènement de nouvelles technologies comme la circulation extracorporelle (CEC) permettant la déviation du sang du coeur et des gros vaisseaux. Il est possible dès lors de travailler sur des cavités du coeur pendant que la machine coeur poumons assure la survie du patient durant l’intervention. Les techniques de chirurgie cardiaque s’intéressent à la réparation / remplacement de pathologies cardiovasculaire structurelles telles que par exemple les pathologies valvulaires, des cavités et parois cardiaques ainsi que des gros vaisseaux. Les limites des techniques actuelles est leur invasivité, la nécessité de recours à la machine coeur poumons, ainsi que la durabilité des dispositifs et des matériaux utilisés qui peuvent être mal tolérés par l’organisme. L'objectif de ce projet est l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques pour le traitement des affections cardiaques par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.
Bénéfices attendus
L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.
Procédures
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).
Devenir
Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, auniveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par laréalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.
Remplacement
La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.
Réduction
Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.
Raffinement
Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.
Choix des espèces
Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système vasculaire du mouton, du porc et du chien reproduisent fidèlement les réactions vasculaires humaines et le processus de cicatrisation des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements angiographiques et échographiques standards. - Chez l'ovin, la taille des veines iliaques externes est comparable à celle des humains. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs. - Les débits et les volumes dans la veine cave inférieure ou les veines jugulaires du canidé peuvent être similaires à ceux des veines fémorales humaines, la structure hémodynamique des veines est similaire à celle des veines fémorales humaines. - Le modèle veau est pertinent pour les endoprothèses aortiques complexes. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.
Evaluation préclinique de produits de santé pour l’orthopédie – MODIFICATION
- Recherche appliquée
- Troubles musculosquelettiques
- Recherche fondamentale
- Système musculosquelettique
Cochons d'Inde : 120
Lapins : 600
Chiens : 240
Cochons : 60
Chèvres : 330
Moutons : 660
Des animaux issus d'études précédentes sont réutilisés pour des essais de faisabilité, une pratique que le porteur range parmi ses mesures économiques et éthiques. 660 moutons, 600 lapins, 330 chèvres, 240 chiens, 210 rats, 120 cobayes et 60 cochons vont être utilisés, dont 690 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, et tous seront tués. Chacun subit l'implantation chirurgicale d'un dispositif orthopédique pouvant durer trois heures, parfois suivie d'une seconde opération pour retirer l'implant, avec un risque infectieux que le porteur qualifie lui-même de modéré à sévère. Le nombre total d'animaux dépend du nombre d'études signées avec les donneurs d'ordre, estimé à 39 sur cinq ans, ces essais servant à constituer des dossiers de mise sur le marché.
Objectifs
Ce projet vise à évaluer la tolérance (ou sécurité) ainsi que la performance (ou efficacité) des produits de santé en orthopédie . Ces produits destinés à être mis en contact avec le corps humain doivent être préalablement testés pour garantir le bon rétablissement des patients après chirurgie, et pour garantir leur efficacité lors de l'utilisation clinique. La réglementation exige de prouver l'efficacité des produits de santé et de réduire au minimum le risque de réactions indésirables avant de proposer un produit sur le marché. Compte-tenu de la complexité des mécanismes de régulation d'un organisme vivant, le recours au modèle animal est nécessaire pour répondre aux objectifs du projet.
Bénéfices attendus
Ce projet permet d'obtenir dans différents modèles animaux des données de performance et de tolérance des produits de santé en orthopédie. Ainsi, il est possible d’étudier ces produits en vue de répondre aux exigences des autorités réglementaires dans l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché, élargissant l’offre et améliorant ainsi les chances de guérison et le confort des patients humains traités.
Procédures
Pour l'ensemble des procédures, tous les animaux seront soumis à une intervention chirurgicale afin d'implanter le dispositif médical à tester (cette intervention chirurgicale peut durer entre 0h30 et 3h00). Cette intervention a toujours lieu sous anesthésie générale (chimique et gazeuse), analgésie et antibiothérapie . Certains animaux peuvent être soumis à une intervention chirurgicale supplémentaire si le but de l'étude est aussi d'évaluer la cicatrisation après retrait du dispositif de son site d'implantation (cette intervention chirurgicale peut durer entre 00h30 et 3h00). Cette intervention aura lieu dans les mêmes conditions que celles précédemment citées. Des prélèvements sanguins peuvent être réalisés en cours d'étude. Ceux-ci pourront se faire sous anesthésie ou non, selon le contexte de réalisation de cet acte (en cours de chirurgie, pendant le temps de l’étude ou juste avant l’euthanasie des animaux en fin d’étude). D'autres type d'interventions non douloureuses, de type scanner ou radiographies pour observer le dispositif en cours d'étude, peuvent être réalisées sous anesthésie légère (en général, en fonction de la durée de l'étude (plusieurs années possibles), 1 à 3 sessions d'imagerie peuvent etre envisagées en cours d'étude.
Impact sur les animaux
Les nuisances ou effets indésirables pouvant survenir chez les animaux sont, selon les procédures, les suivants : - douleur et stress liés à la chirurgie (nuisance modérée). - perte de poids ou d’appétit liée aux effets de l’anesthésie et/ou de la chirurgie, pendant quelques jours (nuisance légère)- risque infectieux lié à la chirurgie (nuisance modérée à sévère)- hématome ou oedème au niveau du site opératoire, pouvant entrainer une gêne locomotrice en plus de la douleur (exemple : déficit sensitif et/ou moteur des membres postérieurs) (Nuisance légère à modérée).
Devenir
Pour répondre aux objectifs de chacune des procédures du projet, des observations post-mortem sont nécessaires. En effet, la sécurité des produits est évaluée en observant la réaction des tissus au contact du dispositif à tester, et ceci se fait par prélèvements des tissus et organes entourant le produit, afin de réaliser des analyses microscopiques (histologie notamment, qui est la meilleure méthode d'évaluation des effets locaux induit par un produit étranger à l'organisme, comme l'inflammation par exemple). De même la performance peut, elle aussi, être évaluée par des tests spécifiques sur les organes et le dispositif prélevé (exemple : tests mécaniques sur des vertèbres pour évaluer la fusion dans le cadre de la procédure de stabilisation de la colonne vertébrale ). En raison des objectifs des procédures de ce projet, il n'est pas possible de maintenir en vie les animaux utilisés.
Remplacement
L’utilisation d’animaux est requise dans la réglementation. A ce jour, il n'existe pas de méthode alternative permettant d’évaluer la performance et la tolérance locale des produits de santé en orthopédie.
Réduction
Pour réduire le nombre d'animaux inclus en étude, il est possible d'utiliser un même groupe "contrôle" (produit dont l'effet est déjà connu) pour plusieurs groupes "test" recevant des produits à tester différents. Les études de screening précédemment citées permettent également de sélectionner un produit test qui présente le plus d'intérêts à être développé, réduisant de ce fait le nombre de tests sur des produits ayant un intérêt moindre. Les études dites "pilotes", sur quelques animaux seulement, peuvent aussi servir à orienter les choix de poursuite de développement d'un produit ou le choix du modèle expérimental le plus approprié (matériel ou abord chirurgical le plus adéquat…), avant d'entamer les études réglementaires à plus grande échelle et devant répondre aux normes en vigueur pour l'élaboration du dossier pour la mise sur le marché (nombre d'animaux minimum, durée de mise en contact minimum, etc). Le nombre d’animaux est arbitré à partir du nombre de sites requis en analyse. Le nombre total d’animaux utilisés dépend directement du nombre d’études signées avec les différents donneurs d’ordre durant les 5 années du projet. MODIFICATION V15: De cette façon, le nombre d’animaux précisé ci-dessus constitue une estimation basée sur l’historique des essais conduits durant ces dernières années. De plus les normes requierent un nombre minimal d'animaux par produit analysé et par délai d'analyse, et le type de dispositif implanté ne permet pas toujours la réalisation d'un grand nombre de sites par animal. Le nombre d’études sur 5 ans est donc estimé à 39 (3 x 13 procédures expérimentales ; pour 660 ovins ; 330 caprins ; 240 chiens ; 600 lapins ; 210 Rats ; 120 cobayes; 60 porcs).
Raffinement
Des mesures sont mises en place pour limiter : - Le stress des animaux : Avant la chirurgie, une période d’habituation aux actes spécifiques est réalisée si nécessaire, pour réduire l’aspect anxiogène de ces manipulations. Des enrichissements sont présents dans l’environnement des animaux (en fonction de l'espèce : jouets, plateforme de repos…), et ces mesures sont renforcées en phase post-opératoire (ajout d’enrichissements alimentaires…). - La douleur des animaux : En phase post-opératoire, les suivis sont renforcés et completée par des scores de suivi de la douleur. La présence d'un vétérinaire sur site permet également la réalisation de soins post-opératoires spécifiques et adaptés. Les signes cliniques servant de points limites sont listés dans le document joint en annexe, pour la prise de décision des mesures à mettre en place pour limiter les souffrances.
Choix des espèces
L’espèce animale choisie est définie dans le(s) texte(s) de référence. Les produits de petite taille/miniaturisés seront testés préférentiellement chez les rongeurs ou le lapin. MODIFICATION V15: Les produits de taille importante seront préférentiellement testés chez le chien, porcins ou les ovins/caprins. Lorsque plusieurs espèces répondent aux critères, le choix est arbitré par la durée de l’essai (pour une étude sur le long terme, utilisation d’espèces à longue durée de vie). Le choix entre les grands modèles repose aussi sur les similarités avec l’Homme : - Caractéristiques anatomiques (structure des os, épaisseur du cartilage...), poids, propriétés mécaniques et régénération osseuse des porcs, ovins/caprins et des chiens - Caractéristiques anatomiques et mécaniques des lapins, des cobayes et des rats. Ces espèces sont souvent utilisées également pour des raisons économiques et éthiques (exemple : réalisation d’études de faisabilités via la réutilisation d’animaux d’études précédentes ) - Colonne vertébrale uniforme et régulière simplifiant les procédures chirurgicales, structure et biomécanique de la colonne lombaire et thoracique similaires.