Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-31 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-065451)
8000 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, 5052 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger et 2948 un niveau modéré. Toutes subissent une biopsie de la queue pour le génotypage, mais seules 2948 entrent dans les expériences : 1920 reçoivent une ligature de l’artère coronaire gauche pour provoquer un infarctus, sous intubation et ventilation, 432 se voient implanter une mini-pompe sous la peau, les autres des injections quotidiennes. Le porteur attend de ce travail une nouvelle cible thérapeutique contre l’insuffisance cardiaque, aucun traitement du remodelage du cœur n’existant à ce jour. Plus de 5000 souris naissent donc, sont biopsiées puis tuées sans jamais entrer dans un protocole, un écart que le résumé ne justifie pas.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’insuffisance cardiaque est une pathologie qui touche le muscle cardiaque et qui correspond en l’incapacité du coeur à assurer son rôle de pompe. L’insuffisance cardiaque touche plus de 1,2 millions de personnes en France et est caractérisée par une lourde mortalité. Les causes de l’insuffisance cardiaque sont nombreuses mais les causes les plus fréquentes sont l’infarctus du myocarde ou le vieillissement. Dans ces deux cas, on observe une diminution de la fonction de contraction du cœur due à une augmentation de tissu cicatriciel, ce qui aboutira en une insuffisance cardiaque du fait de la perte de l’élasticité du cœur. Actuellement, il n’existe aucun traitement efficace pour limiter le développement de ce tissu cicatriciel cardiaque. L’objectif de ce projet est de mieux comprendre le rôle d’une population de cellules du cœur pouvant être une potentielle nouvelle cible thérapeutique au cours du développement de l’insuffisance cardiaque. Pour cela, on étudiera deux modèles d’insuffisance cardiaque chez la souris, se rapprochant au plus de ce qui est observé chez l’Homme. Les résultats ainsi obtenus pourront donner un nouvel essor quant à la recherche et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cadre d’une insuffisance cardiaque.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à identifier une potentielle nouvelle cible thérapeutique au cours de l’insuffisance cardiaque et plus particulièrement lors du remodelage délétère cardiaque, que ce soit suite à un infarctus du myocarde ou au vieillissement. En effet, l’insuffisance cardiaque touche plusieurs millions de personnes dans le monde et à ce jour, aucune thérapie ne permet d’améliorer ou de prévenir le remodelage délétère, et il est donc nécessaire de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un premier temps, nous allons procéder en une biopsie de queue à toutes les souris produites afin de déterminer si elles possèdent les gènes d’intérêt souhaités (8000 souris au maximum). Parmi ces animaux, seuls 2948 seront étudiés et recevront des injections intrapéritonéales (1 injection par jour durant 4 jours ; environ 10 secondes par souris) et des échocardiographies sous anesthésie générale pour mesurer leur fonction cardiaque (environ 15 min). Une partie de ces souris (596 souris mâles et femelles) ne subiront pas d’acte chirurgical. Parmi ces 596 souris, 484 recevront des injections péritonéales supplémentaires (1 injection par jour durant 4 jours consécutifs ; environ 10 secondes par souris). Le reste des animaux sera opéré. Une première partie des souris subira une ligature de l’artère coronaire gauche induisant un infarctus du myocarde. Cette opération se fera sous anesthésie générale sur un total de 1920 souris (mâles et femelles) et durera environ 30 minutes. Pour cela, nous intubons et ventilons l’animal à l’aide d’un respirateur et leur injectons en sous-cutanée des médicaments avant et après l’opération (analgésiques et antalgiques) jusqu’à 72h post-opératoires. Une partie de ces animaux (720) recevra des injections intrapéritonéales supplémentaires (1 injection par jour durant 4 jours ; environ 10 secondes par souris). Enfin, le reste des animaux (432) subira un autre type de chirurgie : l’implantation d’une mini-pompe en sous-cutanée (environ 5 minutes par souris), qui permet la distribution de molécules de façon continue et contrôlée. Pour cela, nous intubons et ventilons l’animal à l’aide d’un respirateur et leur injectons en sous-cutanée des médicaments avant et après l’opération (analgésiques et antalgiques) jusqu’à 72h post-opératoires. Une partie de ces animaux (216) recevra des injections intrapéritonéales supplémentaires (1 injection par jour durant 4 jours ; environ 10 secondes par souris). A la fin du protocole, la fonction cardiaque des animaux sera de nouveau étudiée par échographie sous anesthésie générale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Certains effets indésirables peuvent être attendus. La biopsie caudale peut induire un stress aux animaux lors de leur préhension et une légère douleur au cours de l’acte. Au cours des injections, les animaux peuvent ressentir du stress et de l’inconfort lors de la préhension et une légère douleur lors de l’injection. Il y a également les effets indésirables liés aux actes chirurgicaux (ligature de l’artère coronaire pour induire un infarctus du myocarde et pose de mini-pompes pour le modèle de l’hypertrophie cardiaque), telle qu’une douleur liée à l’opération et aux points de suture, bien que ces actes soient menés sous anesthésie générale. De plus, les modèles d’insuffisance cardiaque étudiés ici peuvent induire des effets indésirables comme par exemple une perte de poids et un affaiblissement de l’animal. Cependant, il n’y a aucun effet indésirable lié à l’échocardiographie en elle-même du fait que ce soit une expérimentation non invasive.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue des différents gestes techniques réalisés sur le même animal (biopsie caudale, injections intrapéritonéales, échocardiographie, chirurgie pour induire un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque liée à une augmentation de la masse cardiaque), tous les animaux seront mis à mort dans le but de prélever le cœur et d’autres organes. Ceci nous permettra d’étudier la population de cellules d’intérêt à l’aide de différentes expériences, nous permettant de répondre aux différentes questions posées dans le cadre de ce projet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Etant donné qu’il n’existe pas d’anticorps permettant de cibler spécifiquement nos cellules d’intérêt, nous ne pouvons pas étudier de façon simple ces cellules. De plus, actuellement, il n’existe pas de modèles cellulaires ou de modélisation permettant d’étudier l’insuffisance cardiaque due à un infarctus du myocarde ou au vieillissement et de conserver l’environnement moléculaire et protéique dans son ensemble.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La physiopathologie ainsi que la cinétique des modèles étudiés (infarctus du myocarde et hypertrophie cardiaque) sont bien connues, ce qui permet de mieux définir la durée des expériences et les différentes étapes clés de l’évolution de l’insuffisance cardiaque et du développement du cicatriciel pour ces deux modèles. Le nombre d’animaux a été défini en fonction des différentes expériences nécessaires pour étudier le rôle des cellules et protéines d’intérêt au cours des différentes étapes de développement de l’insuffisance cardiaque. Nous avons également pris en compte la mortalité des souris durant les différents modèles. Afin de réduire le nombre d’animaux, nous allons utiliser le même échantillon pour faire plusieurs analyses ainsi que les autres organes en plus du cœur. De plus, afin d’optimiser le dosage d’une molécule, nous allons mener une étude pilote sur un petit nombre d’animaux. Enfin, l’ensemble de nos résultats seront analysés puis comparés entre eux à l’aide de tests statistiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le suivi quotidien des animaux par un personnel qualifié (zootechniciens et expérimentateurs) avec une surveillance post-opératoire accrue et la mise en place de points limites adaptés permettront d’identifier et de limiter toute souffrance et douleur, d’abord par l’injection d’antalgiques dans la mesure du possible pour ne pas interférer avec l’expérience en cours et par une mise à mort anticipée selon les méthodes réglementaires, dans le cas d’atteinte de plusieurs points limites. L’ensemble des chirurgies de ce projet seront réalisées sous anesthésie générale associée à une analgésie pré- et post-opératoire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour des raisons éthiques, la recherche clinique sur la fibrose chez l’Homme est limitée, d’où la nécessité de recourir aux modèles animaux pour élucider les mécanismes mis en jeu. Les modèles cellulaires existants ne permettent pas de mimer une insuffisance cardiaque et ainsi de conserver l’environnement moléculaire et protéique associé. La souris est largement utilisée en recherche biomédicale. Au-delà de l’aspect pratique (reproduction rapide, connaissance du modèle, coût modéré), la proximité de son génome avec le génome humain (80% d’homologie) en fait un modèle de choix. De plus, la structure des tissus musculaires et cardiaques murins est très proche de celle de l’Homme et les populations de cellules sont également les mêmes. Donc, utiliser la souris comme modèle expérimental permettra de mieux comprendre le développement de fibrose et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’Homme. De plus, des études précédentes ont déjà été menées sur les souris étudiées dans ce projet au cours du développement embryonnaire, mais ce n’est pas le cas de leur fonction cardiaque au stade adulte. De ce fait, nous étudierons nos cellules d’intérêt au stade jeunes adultes.