Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-085292)
Perte de poids d’au moins 20 %, hypothermie, anorexie prolongée, automutilation : les rongeurs qui présentent ces signes plus de 24 heures sont sortis des expériences et tués. 4 850 souris et 2 500 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue pour prélèvement d’organes et de sang. Ils reçoivent des psychostimulants jusqu’à trois fois par semaine pendant six semaines, développent hyperactivité et stéréotypies de léchage, de rognage et de reniflement, et passent jusqu’à dix-huit tests de locomotion d’une heure dix, plus sept passages en labyrinthe en T le même jour. L’objet réel est le criblage de molécules pour des formulations dissuasives, associant un stimulant prescrit et un composé censé en limiter l’abus, avant une éventuelle utilisation chez l’être humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les psychostimulants prescrits sont aujourd’hui indiqués pour le traitement du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Ces traitements vont réduire les symptômes liés à la maladie en augmentant l’attention et la vigilance et en réduisant l’hyperactivité. Ils sont généralement sans danger lorsqu’ils sont utilisés à des doses thérapeutiques via la voie d’administration autorisée. Cependant, ces stimulants présentent un potentiel addictif important et sont classés comme substance contrôlée par les organismes de réglementation. L’abus et le mésusage de psychostimulants est devenu un problème de santé majeur. Ces médicaments sont détournés de leur usage normal dans un but récréatif. En effet, le mésusage des médicaments prescrits sur ordonnance peut inclure : la prise d’une dose incorrecte, ou au mauvais moment, oublier de prendre une dose, arrêter le médicament trop tôt. L’abus est défini comme soit l’utilisation sans ordonnance, soit en plus grande quantité et/ou plus souvent, soit par une voie d’administration non autorisée telle que la voie intranasale ou intraveineuse.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet en général se focalise sur l’étude et la validation, dans un contexte physiopathologique pertinent, de l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques ou de molécules déjà approuvées pour une autre indication pouvant avoir un effet dans la prévention de l’utilisation abusive, de la dépendance et de l’addiction aux stimulants prescrits. Les retombées attendues incluent le screening in vivo de molécules efficaces, l’étude de leur mécanisme d’action et l’évaluation des meilleurs candidats avant une éventuelle utilisation en clinique chez l’homme. Ainsi, nos études permettront de trouver et de développer potentiellement des formulations dissuasives par combinaison d’un stimulant et d’une molécule pour prévenir les abus, les mésusages et l’addiction associés à la prise de psychostimulants.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux ne subiront pas de procédures chirurgicales. Les prélèvements sanguins seront réalisés sur animaux anesthésiés au cours et en fin de procédure (soit entre 1 et 3 prélèvements maximum par animal). Tous les animaux recevront une injection sous cutanée pour l’implantation de la puce d’identification RFID. Les animaux recevront les administrations des traitements soit par voie intrapéritonéale, orale ou intraveineuse. Pour la procédure 2, en cas d’administration par voie intrapéritonéale ou orale, les animaux recevront 3 injections par semaine pendant 6 semaines maximum. En cas d’administration par voie intraveineuse, la fréquence est adaptée et les animaux recevront 2 injections par semaine pendant 4 semaines maximum. Concernant les tests comportementaux, pour la procédure 1, les animaux seront soumis à 2 tests de locomotion sur 3 jours (pour une durée totale de 2 heures et 20 minutes). Pour la procédure 2, les animaux seront soumis à 18 tests maximum de locomotion sur une période de 6 semaines (3 tests/semaine) qui dure chacun 1 heure et 10 minutes. Pour la procédure 4, les animaux seront soumis à 7 tests au sein du labyrinthe en T qui auront lieu le même jour (soit 20 minutes de test maximum par animal le jour du test). Tous les animaux seront manipulés et observés plusieurs fois par semaine pour déterminer les scores des points limites.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Du fait de l’administration aigu ou chronique de psychostimulants, les animaux vont développer une hyperactivité et/ou des stéréotypies comportementales (mouvements anormaux et involontaires de type léchage, rognage, reniflement) lors des sessions expérimentales. Ces comportements sont transitoires et disparaissent au bout d’une ou deux heures pour l’hyperlocomotion ou au bout de plusieurs minutes pour la stéréotypie après l’administration du stimulant. Ces comportements seront surveillés lors de chaque expérimentation. L’administration aigue d’une molécule va induire des déficits cognitifs qui seront transitoires (24 heures). Une session d’acclimatation ou test d’essai seront réalisés afin de réduire le stress des animaux au nouvel environnement. Également, l’isolement et le changement de boisson intervenant dans certaines expérimentations peuvent induire du stress et de l’anxiété chez les animaux. Ces paramètres seront surveillés en observant le comportement de l’animal dans sa cage, en vérifiant la prise de nourriture et de boisson. De plus, le poids des animaux sera suivi entre 2 et 5 fois par semaine. Nous n’attendons pas de nuisance liée à l’administration des traitements (doses non toxiques).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de chaque procédure, les animaux seront euthanasiés. Certains organes seront récupérés et des prélèvements sanguins seront réalisés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet se focalise sur des modèles expérimentaux d’hyperactivité, de sensibilisation comportementale et de TDAH nécessitant l’utilisation d’animaux. En effet, ce sont des modèles qui étudient principalement le comportement de l’animal et il n’existe pas de modèle cellulaire ou autre pouvant reproduire nos procédures expérimentales. Bien que des expériences in vitro seront réalisées en amont, l’espèce rat ou souris à travers nos différents modèles reproduisent au mieux la pathophysiologie humaine. Nos procédures expérimentales ont un caractère de stricte nécessité et ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants et susceptibles d’apporter le même niveau d’information.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les expérimentations, il a été prévu un nombre suffisant d’animaux en accord avec la littérature existante ou nos expériences précédentes pour garder une puissance statistique dans le traitement des résultats et pour avoir le nombre de contrôles internes suffisant, afin de pouvoir conclure sur l’efficacité de notre combinaison (stimulant/molécule). Ce protocole ne sera mis en place qu’avec des molécules thérapeutiques qui auront montré une efficacité lors d’études précédentes afin de limiter l’utilisation des animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures induisant une douleur seront réalisées sous anesthésie (implantation des puces d’identification) durant toute la procédure expérimentale afin de maîtriser et limiter la douleur et la souffrance des animaux. Les animaux seront sous surveillance rapprochée pendant toute la durée de l’étude. Les animaux trouvés dans des conditions moribondes et les animaux montrant une douleur sévère et montrant des signes de détresse seront mis à mort. Les points limites sont définis selon les Directives de l’OCDE (document ENV/JM/MONO(2000)7) et incluent notamment : une perte de poids supérieure ou égale à 20% par rapport au poids initial, une hypothermie, une absence prolongée de réponse volontaire à un stimulus externe comme le bruit, des problèmes ambulatoires empêchant l’animal d’accéder à la nourriture ou à l’eau/anorexie prolongée, difficulté à respirer, automutilation, blessure ou ulcération de la peau etc. Un tableau de suivi a été mis en place en adaptant les points limites au seuil le plus bas. Si les signes persistent au bout de 24h, l’animal sera sorti des procédures expérimentales et euthanasié. Afin de diminuer le stress des rongeurs, leur milieu sera enrichi avec du matériel de nidification afin que les animaux puissent se cacher et ronger. La sociabilisation avec l’expérimentateur sera plus importante pour les animaux isolés dans leur cage. Les procédures seront réalisées dans une pièce calme, différente de la pièce d’habitation. Pour limiter le stress, la peur et l’angoisse des animaux, ils seront manipulés avec délicatesse et sociabilisés (habitués à l’expérimentateur) avant le début de l’étude. Un tunnel sera utilisé pour limiter la contention des souris par la queue. Afin d’optimiser l’expérience, les animaux seront randomisés selon le poids des animaux ou leur locomotion, l’administration de psychostimulant induisant une hyperlocomotion. L’objectif est de préserver le bien-être des animaux. La satisfaction de leurs besoins physiologiques et comportementaux permettra d’éviter tout biais sur les résultats des expérimentations.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris et le rat sont des modèles d’étude très développés et caractérisés. Ces deux espèces sont appropriées pour les études comportementales. Ce sont des espèces communément utilisées pour les études en addictologie en accord avec les recommandations internationales et la littérature. Différentes souches pourront être utilisées en fonction des espèces. Afin de pouvoir étudier la période d’adolescence chez nos animaux, ils auront au moins 6 semaines au début de chaque procédure. En effet, l’adolescence se caractérise par un risque important de développer une addiction ou des troubles liées à l’utilisation de substances. Il est donc important d’étudier cette période chez les animaux et de la comparer aux animaux adultes. L’utilisation de l’espèce souris ou rat se fera en fonction de l’avancée scientifique du projet : continuité du modèle pour valider les résultats dans un contexte laboratoire indépendant ou au contraire changement d’espèce pour valider les résultats dans un modèle indépendant. Également, le choix de l’espèce dépendra de l’efficacité de la molécule dans une espèce donnée. En effet, si celle-ci s’avère efficace elle pourra être éventuellement testée dans l’autre espèce afin de montrer une efficacité espèce indépendante.