Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-141774)
1 920 rates vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures de gravité modérée. Elles subissent des instillations dans la vessie pour induire une cystite, avec brûlures et envies fréquentes d’uriner, puis un gavage ou une administration intravésicale du produit testé, un séjour de 72 heures en cage métabolique et un test de sensibilité à la douleur viscérale. Le projet cherche des alternatives aux antibiotiques contre la cystite récidivante de la femme. Le porteur affirme que l’étude « ne peut se faire que sur des animaux vivants », aucun modèle in vitro ne reproduisant selon lui la fonction vésicale.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La cystite est une infection urinaire localisée au niveau de la vessie. Elle est due, dans 90 % des cas, à une bactérie appelée Escherichia coli (E. Coli) mais d’autres bactéries ou micro-organismes peuvent en être la cause. Cette infection urinaire survient quand la bactérie E. Coli, présente naturellement dans le tube digestif (colon, rectum), pénètre dans l’urètre, puis remonte dans la vessie, et commence à se multiplier. La faible longueur de l’urètre chez la femme explique que la cystite soit plus fréquente chez elle que chez l’homme. Une femme sur deux présente au cours de son existence un ou plusieurs épisodes de cystite aiguë. Deux pics de fréquence sont observés : au début de l’activité sexuelle et après la ménopause. L’infection urinaire est plus grave si elle survient en présence d’anomalies de l’appareil urinaire (présence d’un reflux vésico urétéral, calcul rénal…) mais aussi chez un sujet souffrant d’immunodépression, chez une femme enceinte, chez les personnes âgées de plus de 75 ans et en cas de maladie rénale chronique sévère. En France, chaque année, une femme sur dix est touchée par une cystite ; 20% des femmes ayant eu une infection urinaire auront un nouvel épisode et 30% de celles-ci encore un autre épisode. On parle de cystite récidivante, lorsque le nombre annuel des infections dépasse 3 épisodes. Une fois la crise aiguë passée, on peut envisager une stratégie de prévention des récidives. Une antibiothérapie prophylactique prolongée pendant 6 mois, est souvent utilisée. Toutefois cela peut induire l’émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques. Il est donc nécessaire de trouver des alternatives aux antibiotiques, qui devraient être utilisés seulement dans les cas les plus graves.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aujourd’hui le médecin généraliste, en cas de cystite, prescrit généralement un traitement antibiotique de courte durée (en une seule dose ou sur trois ou cinq jours). Toutefois en cas d’infection récidivante, des traitements répétés d’antibiotiques sont souvent utilisés, ce qui contribue fortement à générer une résistance à ces traitements. Il est donc urgent de mettre au point de nouveaux traitements, hors antibiotiques, afin de traiter les cystites récidivantes. Le but ultime de notre projet est de mettre en place un modèle de cystite qui sera utilisé pour tester l’efficacité de nouveaux médicaments ayant un effet anti-inflammatoire, afin de contribuer à réduire l’utilisation d’antibiotiques chez les femmes atteintes de cystite bactérienne.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La première intervention sur les rats sera par des instillations intravésicales de la combinaison PS+LPS (une fois/jour pendant 4 jours) sous anesthésie à l’isoflurane. La durée de l’intervention sera de 90 minutes par jour. Chaque rat sera posé sur un tapis chauffant à 37°C afin d’assurer la température corporelle physiologique. Avant chaque instillation par l’urètre, un gel lubricant sera appliqué au niveau de la zone du méat urétral. Afin d’éviter l’assèchement de la cornée pendant l’anesthésie, les yeux seront traités avec un gel oculaire (Lubrithal®). La deuxième intervention consiste à administrer à l’animal le produit test (candidat médicament) ou son solvant, par gavage ou par voie intravésicale. La duréé de l’administration par gavage est de 2 minutes et la durée de l’administration par voie intravésicale est de 10 minutes. Si nécessaire, un échantillon de sang sera prélevé 1 fois par jour pendant 4 jours maximum par la veine de la queue afin de collecter des données de pharmacocinétique. La duréé de cette intevention est de 5 minutes. La troisième intervention concerne le séjour en cages métaboliques pendant 72 heures. La quatrième intervention consiste à réaliser le test de sensibilité à la douleur viscérale. La durée de cette intervention est de 60 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure expérimentale décrite dans ce projet a pour but d’induire une inflammation vésicale chez le rat qui puisse mimer la cystite bactérienne. Les symptômes d’une infection urinaire sont le besoin constant d’éliminer de très faibles quantités d’urine. Uriner s’accompagne de sensations de brûlure. La cystite peut parfois s’accompagner d’une fièvre légère, moins de 38°C, et d’un sentiment de malaise. Dans la plupart des cas, les cystites n’entraînent pas de complications. Toutefois, dans les cas les plus graves, l’infection peut remonter et atteindre le rein.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue des 3 premières Procédures tous les animaux seront maintenus en vie. A l’issue de la Procédure finale, tous les animaux seront euthanasiés. La mise à mort est justifiée par le fait que les animaux ont subi plusieurs procédures, induisant une pathologie, et ne pourront pas être réutilisés pour d’autres expérimentations.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de notre étude est de quantifier l’effet de molécules ayant des mécanismes d’actions différents sur la fonction vésicale chez le rat éveillé, donc l’étude ne peut se faire que sur des animaux vivants. En effet, il n’y a pas de modèles in vitro prédictifs de la fonctionnalité vésicale dans sa globalité.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux pour chaque groupe expérimental sera de 12, étant donné la variabilité interindividuelle de réponse au Lipopolysaccharide. Le nombre de lots est déterminé en fonction du nombre de doses à tester pour chaque molécule. Le nombre d’animaux est réduit au minimum nécessaire pour obtenir des données suffisamment robustes et permettant une analyse statistique appropriée. Un calcul de puissance statistique basé sur les données de la littérature nous a montré que l’utilisation de 12 rats par groupe nous permettra de détecter une différence de 25% entre les rats traités avec le solvant et les rats traités avec le candidat médicament. Du point de vue statistique, les groupes expérimentaux (entre 4 et 8 groupes expérimentaux, nombre d’animaux par groupe égal à 12) seront comparés entre eux en utilisant un test statistique standardisé.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les efforts seront mis en place afin de minimiser la douleur, l’angoisse et la souffrance animale. Les animaux seront hébergés 2-4 par cage, en fonction de leur poids corporel, avec des igloos ainsi que des morceaux de bois à grignoter. Les cages sont de type IVC en surpression et sont rangées sur portoirs ventilés. Les animaux seront gavés par un technicien expérimenté. Le jour de l’administration intravésicale de Protamine Sulfate et de LPS, les animaux seront anesthésiés à l’isoflurane. L’examen quotidien des animaux permettra d’évaluer plusieurs paramètres de santé et bien-être, notamment changement de couleur et d’aspect des poils (poils hérissés), diminution de la prise de boisson et de nourriture, diminution du grooming et de l’activité exploratoire dans la cage, perte de poids. Si la perte de poids sera supérieure à 20 % du poids initial, l’animal sera euthanasié. Dans le cas où un prélèvement de sang serait nécessaire, les animaux seront anésthésiés à l’isoflurane afin de minimiser le stress et la douleur. Pendant le séjour dans les cages métaboliques pendant 72 heures, les animaux auront accès ad libitum à l’eau et à la nourriture. Les animaux seront en contact visuel et olfactif entre eux mais le matériel d’enrichissement au niveau du sol de la cage ne pourra pas être utilisé car il peut interférer avec la collecte des fèces et des urines.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats sont utilisés très fréquemment en recherche préclinique pour l’étude de la fonction vésicale. Les paramètres physiologiques et pathologiques liés à la fonction vésicale sont très bien caractérisés chez le rat, ce qui facilite la comparaison des résultats entre différents laboratoires. Les rats seront de souche Wistar ou Sprague-Dawley, car ces souches sont largement utilisées pour les études de la fonction vésicale (nombreuses références bibliographiques). D’autres modèles expérimentaux, notamment chez le chien, le chat et les primates, posent de nombreux problèmes éthiques et d’infrastructures d’hébergement. Les animaux seront utilisés à partir de 9 semaines d’âge (adulte) pour avoir une équivalence chez l’Homme.