Étude, chez la souris, de la pharmacocinétique et de l’efficacité d’un nouveau traitement pour une maladie rénale rare humaine.

Contexte : Le projet vise à évaluer le potentiel d’un composé innovant pour le traitement d’une maladie rénale rare nommée la glomérulonéphrite à croissants. Cette maladie est due à une agression du système immunitaire contre les reins, entraînant une dégradation rapide de la fonction rénale et, en l’absence de traitement, une insuffisance rénale terminale. Les traitements actuellement disponibles ciblent uniquement le système immunitaire, sans protéger directement le rein. Ils sont par ailleurs associés à de nombreux effets secondaires graves. Dans 20% des cas, les patients décèdent dans un délai de 2 ans et jusqu’à 70% des patients présentent une perte totale de la fonction rénale dans les 5 ans. Lors d’études précédentes, nous avons identifié et optimisé un composé ciblant spécifiquement la prolifération cellulaire responsable des lésions irréversibles des reins et qui constituerait donc un candidat thérapeutique pour cette pathologie, répondant ainsi à un besoin médical urgent et actuellement non satisfait. Objectif : Le projet vise à identifier la dose optimale et les paramètres d’administration permettant de garantir une efficacité maximale tout en minimisant les effets secondaires indésirables potentiels de notre composé. Nous réaliserons cette étude en recourant à un modèle spécifique de souris chez qui nous mimerons la maladie. Pour répondre à notre objectif, il est impératif que nous testions 1°) plusieurs doses de notre composé (1 dose dite thérapeutique et 2 autres doses encadrant cette dose afin de réaliser une analyse dose-réponse de notre composé), 2°) différentes voies d’administration (la voie sous-cutanée représentant la voie thérapeutique qui sera utilisée chez l’Homme et la voie intraveineuse qui est nécessaire pour calculer la biodisponibilité de notre composé par voie sous-cutanée), 3°) différents groupes de souris (malades ou non pour vérifier l’efficacité de notre composé).

Le développement de notre composé représente une solution innovante ciblant les processus inflammatoires et les lésions rénales dans une maladie rénale rare humaine. En réduisant l’inflammation, la prolifération cellulaire et en protégeant les reins, notre composé peut transformer la prise en charge de cette maladie qui ne possède pas de traitement spécifique actuellement et qui est responsable d’une importante mortalité. Ce projet permettra de définir précisément la dose minimale efficace et le schéma d’administration optimal, garantissant une efficacité maximale tout en minimisant les effets secondaires et les risques pour les patients. Ce projet contribuera aussi à renforcer la compréhension des mécanismes de cette maladie, tout en validant notre composé en tant que médicament. Notre composé offre une opportunité unique d’améliorer les perspectives de survie et la qualité de vie des patients. Notre composé pourrait également réduire de manière significative les coûts liés à la prise en charge de cette maladie. En conclusion, ce projet combine une potentielle future avancée thérapeutique majeure répondant à un besoin médical urgent pour les patients, tout en renforçant l’innovation scientifique dans le domaine des maladies rénales rares.

Certains animaux seront soumis à trois administrations de molécules d’une durée de quelques secondes qui entraineront le développement d’une maladie rénale durant une période de 15 jours. Une à plusieurs administrations (au maximum 18), d’une durée de quelques secondes, du composé thérapeutique étudié dans ce projet seront réalisées durant une période de 15 jours. Au maximum, trois prélèvements sanguins d’une durée d’une minute et répartis sur une période de 15 jours seront effectués pour chaque animal. Les souris seront hébergées individuellement durant 24 heures dans des cages spéciales permettant de recueillir les urines, au maximum à trois reprises réparties sur une période de 15 jours.

Les effets indésirables attendus lors de l’étude sont une souffrance, de rares œdèmes et une fatigue occasionnée par le développement de la maladie rénale que nous induirons par injection et qui s’étendra sur 15 jours, une douleur au niveau du point d’administration des molécules induisant la maladie (qui durera quelques minutes à quelques heures), une douleur au niveau du point d’administration du composé thérapeutique étudié (qui durera quelques minutes à quelques heures), un stress dû aux manipulations des animaux pendant les procédures expérimentales (qui ne durera que de brèves minutes) et un stress lié à l’hébergement individuel temporaire nécessaire pour le recueil des urines

Les animaux sont mis à mort en fin de procédure car il est indispensable de prélever leurs reins pour faire des analyses microscopiques poussées. Ces examens permettent d’évaluer la mise en place de la maladie et l’effet protecteur de notre composé-médicament dans les reins.

La souris est l’espèce de référence pour modéliser cette maladie rénale rare. Elle permet une induction maîtrisée et reproductible de la maladie, avec des marqueurs cliniques, biologiques et histologiques proches de l’humain. Sa petite taille, sa rapidité d’expérimentation et les outils disponibles en font un modèle pertinent et reconnu pour les études pharmacologiques et d’efficacité thérapeutique. L’utilisation d’un modèle spécifique de souris est pertinente car elle garantit ainsi la validation pharmacologique de notre médicament dans cette étude. Ce modèle n’induit pas de phénotype dommageable chez la souris. Les souris utilisées seront de jeunes adultes de 6 à 12 semaines car la pathologie étudiée se développe essentiellement chez les adultes. Nous n’utiliserons pas d’animaux trop vieux afin de nous affranchir des modifications des fonctions rénales dues à l’âge et qui pourraient interférer avec nos résultats. Des mâles et des femelles en nombre égal seront utilisés car l’exposition au composé-médicament semble différente entre mâles et femelles selon des études préliminaires.