Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-300533)
31 macaques à longue queue vont être utilisés, une partie tuée à l’issue pour nécropsie et l’autre réutilisée dans de nouvelles procédures, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils subissent des anesthésies répétées, plusieurs fois par semaine, pour des séances d’imagerie pouvant durer huit heures, des administrations dans le nez sous anesthésie, des prises de sang jusqu’à quatre fois par semaine et des ponctions lombaires, afin de valider un dispositif d’administration de médicaments par le nez chez le nouveau-né humain. Le porteur qualifie l’administration de peu traumatique tout en reconnaissant un possible manque d’appétit, de la fatigue et une irritation de la narine. Il affirme avoir d’abord testé un moule en trois dimensions mais présente le recours à l’animal vivant comme « indispensable », le macaque cynomolgus ayant selon lui les cavités nasales les plus proches de celles d’un nouveau-né humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette demande s’inscrit dans le cadre d’un projet international, qui implique 4 partenaires. Elle vise à développer un dispositif biomédical innovant d’administration de médicaments au niveau du système nerveux central chez le nouveau-né humain en utilisant la voie de transport directe de la cavité nasale au cerveau et en contournant la barrière hémato-encéphalique. Ce nouveau dispositif doit permettre de cibler très précisément la lame criblée, une zone perméable entre le nez et le cerveau, et ainsi d’améliorer l’efficacité thérapeutique de l’administration intranasale, jusqu’à présent moindre que par les voies systémiques (intraveineuse ou intramusculaire). Le projet prévoit le développement de candidats thérapeutiques, le développement d’un système d’administration intranasale chez le nouveau-né humain, et des essais précliniques qui permettront d’évaluer à la fois les candidats médicaments et le dispositif d’administration. Le dispositif en cours de développement chez notre partenaire sera pratique, sûr, devra être adapté à l’anatomie des nouveau-nés, aux pratiques cliniques actuelles des néonatologistes, ainsi qu’aux produits biologiques, des anticorps monoclonaux à la thérapie cellulaire. Dans ce projet, nos objectifs sont : -de valider le dispositif innovant d’administration intranasale dans un modèle primate non-humain (PNH) -d’évaluer l’innocuité du dispositif d’administration dans notre modèle PNH -d’étudier la biodistribution des produits administrés chez le PNH.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet doit permettre de développer et faire progresser l’administration intranasale de produits biologiques chez le nouveau-né humain grâce au développement d’un nouveau dispositif biomédical et sa validation préclinique dans un modèle PNH. L’efficacité de l’administration sera validée et caractérisée par la mesure de la molécule d’intérêt au plus près de la zone ciblée dans le cerveau (méninges…). À court terme, nous développerons une technologie innovante de marquage des cellules souches par le complexe 89Zr-oxine pour permettre le suivi spatio-temporel de cellules par une technique d’imagerie non invasive, le PET-CT scan, sans avoir recours à l’euthanasie. Ainsi grâce à cette technique, nous pourrons suivre en temps réel la position des cellules dans les primates. Grâce aux propriétés lipophiles du complexe 89Zr-oxine, qui s’insère dans la membrane plasmique, ce type de marquage pourra s’appliquer ensuite à tous types de cellules. L’étape de validation du dispositif d’administration demeure un prérequis nécessaire avant d’envisager l’évaluation de candidats thérapeutiques et des essais cliniques chez des humains nouveau-nés souffrant d’encéphalopathie hypoxique-ischémique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de chaque intervention, les animaux seront anesthésiés afin d’éviter tout stress ou douleur. Chez les premiers animaux un radiotraceur classiquement utilisé chez l’humain sera administré pour caractériser et localiser le dépôt intranasal en utilisant le nouveau dispositif médical. Ce radiotraceur sera visualisé par imagerie à différents temps pour valider le dispositif et affiner le mode opératoire. La séance d’imagerie durera au maximum 8h avec la possibilité de faire un suivi dynamique de la molécule durant les trois premières heures. Deux autres sessions courtes d’une heure maximum pourront être programmées dans la même journée. Cette séquence d’imagerie pourra être réitérée 2 fois, espacées de 7 jours minimum. Le deuxième groupe d’animaux recevra les cellules souches radiomarquées utilisées comme traitement potentiel (administration simple ou multiple sur un temps de 30 minutes maximum). La migration de ces cellules sera observée par imagerie pendant 2 semaines maximum en fonction des résultats obtenus, avec 3 sessions possibles le jour de l’administration comme décrit précédemment pour le radiotraceur classique, et un maximum de 10 sessions. En parallèle, des échantillons de sang seront prélevés au maximum 4 fois par semaine pour monitorer les effets cliniques (durée 20 minutes). Des prélèvements lombaires seront possibles, au maximum 3 fois par animal avant ou après l’administration de cellules (durée 30 à 45 minutes). Enfin, nous traiterons 4 animaux avec chaque candidat ce qui durera 30 minutes maximum et nous procéderons à une euthanasie pour une nécropsie extensive afin de déterminer la biodistribution exacte de chaque candidat après administration intranasale. Pour chaque animal, nous pourrons procéder 2 fois à des prélèvements de sang, des prélèvements du tractus respiratoire et à des lavages broncho-alvéolaires ainsi que des ponctions lombaires le tout durera au maximum 1 heure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de la procédure expérimentale, les animaux seront anesthésiés plusieurs fois par semaine et certaines anesthésies pour les séances d’imagerie seront relativement longues, ceci pourra induire un manque d’appétit et de la fatigue pour les animaux. L’administration intranasale sera faite sous anesthésie et est peu traumatique mais elle pourrait induire un stress et possiblement une petite irritation (introduction d’un cathéter dans la narine).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés pour suivre par imagerie le dépôt du radiotraceur ou la migration de cellules souches marquées pourront être inclus dans de nouvelles procédures après examen et validation par un vétérinaire. En effet, aucune séquelle n’est a priori attendue suite à ces traitements. Une partie des animaux sera euthanasiée afin de caractériser la biodistribution des candidats thérapeutiques. Dans tous les cas, l’état clinique des animaux sera étroitement surveillé, et une euthanasie sera envisagée en cas de dégradation pour éviter toute souffrance inutile.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans une première partie du projet, un modèle de moule en 3 dimensions de la partie supérieure d’un PNH a été conçu pour tester le dispositif d’administration par voie intranasale développé par notre partenaire. Des ajustements du dispositif d’administration ont ainsi pu être réalisés sur ce modèle de moule en remplacement des PNH. Le modèle 3D permettra de plus de déterminer la position optimale du PNH lors des interventions pour déposer la solution contenant le composé d’intérêt au plus près de la lame criblée. Toutefois, nous devrons valider le dispositif sur les animaux grâce au dépôt d’un composé radioactif utilisée en clinique chez l’homme. Le recours à des animaux vivants reste indispensable, aucun modèle ne représentant que partiellement un organisme ne pouvant mimer les muqueuses et les échanges entre le nez et le cerveau, ni ensuite la biodistribution dans le cerveau.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré des données encourageantes de notre partenaire sur des PNH juvéniles d’une autre espèce, cette étude reste assez précoce et nous ne disposons pas de données chez l’espèce qui sera utilisée ici. Nous envisageons de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés dans notre étude, tout en nous assurant de la fiabilité de nos résultats pour valider nos hypothèses. Dans un premier temps, nous prévoyons de tester le mode d’administration sur 3 PNH pour valider le ciblage de la lame criblée. En cas d’échec et après modification du système, le dispositif d’administration sera à nouveau testé sur 3 PNHs, avec un maximum 3 cycles de tests, soient 9 PNH pour cette phase. Dans un second temps, afin de développer la technique et le marquage des cellules, les tests seront réalisés sur 5 groupes de 2 PNH. Après validation de la technique de marquage, une même préparation de cellules marquées sera inoculée à 2 animaux. Pour répondre à cette dernière question, des sous-groupes de 4 animaux seront constitués, avec administration du même candidat médicament et euthanasie au même moment afin d’obtenir des données de biodistribution solides.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des procédures sera réalisé sur des animaux anesthésiés. Nous serons très vigilants lors des anesthésies répétées au cours d’une même semaine et avons un système d’alerte automatique via notre base de données en cas de perte de poids supérieure à 10% en 15 jours ainsi que pour les analyses sanguines anormales. Lors des sessions d’imagerie, un soin particulier sera apporté au confort de l’animal et notamment au maintien de sa température corporelle par tapis chauffant, et de son hydratation par perfusion. Les animaux seront monitorés en continu pour différents paramètres (oxymétrie, fréquences cardiaque et respiratoire, pressions artérielle, température rectale). Un suivi vétérinaire est en place et l’arrêt de l’expérimentation sera décidé en cas d’observation d’une anomalie sur l’un des paramètres surveillés durant l’anesthésie (hypothermie, hypotension, arythmie etc). Les animaux seront surveillés quotidiennement et tous les cas décrits ensuite seront rapportés à un vétérinaire. Toute modification de comportement comme une agitation ou une apathie sera remontée. Nous suivrons le poids et la température de chaque animaux et les variations déclencheront une alerte automatique grâce à un logiciel de suivi quotidien. A chaque alerte, un examen clinique approfondi sera alors réalisé afin d’évaluer les chances de survie de l’animal et de procéder à une euthanasie précoce si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de PNH macaque cynomolgus a été sélectionné pour plusieurs raisons : -Il représente (avec le babouin) l’espèce dont les cavités nasales sont les plus proches de celles de l’humain. Il est indispensable de mener l’étude sur un modèle dont les cavités nasales proches de celles d’un nouveau-né, ce qui est le cas des macaques cynomolgus âgés de 2 à 4 ans, qui présentent une taille et un poids comparables à ceux d’un nouveau-né humain. Des analyses morphologiques à partir de scan de macaques et de babouins, nous ont permis de visualiser que la cavité nasale la plus comparable à l’homme est celle du macaque cynomolgus. -Pour étudier le passage de molécules/cellules du nez vers le cerveau via la lame criblée, le modèle doit se rapprocher au maximum du cerveau et des tissus muqueux humains. -Notre partenaire a déjà montré un passage possible du nez vers le cerveau dans un modèle de PNH. Dans cette étude, des animaux adultes de 2 ans minimum seront utilisés, pour leur poids semblable à celui d’un nouveau-né humain. Nous utiliserons préférentiellement des animaux jeunes de 2 à 4 ans dont la morphologie de la tête est très proche de celle d’un nouveau-né humain,