Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-309557)
350 animaux de compagnie, soit 175 chats et 175 chiens, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent des produits vétérinaires en développement par diverses voies, à des doses allant jusqu’à cinq fois la dose thérapeutique, avec des prélèvements de sang pouvant atteindre 20 % du volume sanguin. Le porteur indique que ces fortes doses peuvent provoquer douleur, perte de poids ou d’appétit et comportement anormal, et prévoit de réintroduire les animaux dans la colonie de l’établissement plutôt que de les tuer. Il présente ces études de tolérance comme une obligation réglementaire imposant de tester l’espèce de destination.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de tolérance conduites chez les animaux de compagnie (chat/chien) permettent de justifier la sécurité pour l’espèce de destination de nouveaux médicaments vétérinaires ou dispositifs médicaux. Ces études de tolérance sont imposées par la règlementation de mise sur le marché des produits vétérinaires. Elles permettent d’identifier les potentiels effets indésirables d’un produit et de confirmer la marge de sécurité du produit. Des études de sécurité sur la reproduction peuvent également être requises pour les produits pharmaceutiques passant dans le sang et qui sont destinés à être utilisés chez les animaux reproducteurs. L’objectif de ces études de sécurité pour la reproduction est d’identifier tout effet indésirable du produit pharmaceutique sur la reproduction mâle ou femelle. Plusieurs études de tolérance peuvent être nécessaires tout au long de l’état d’avancement du développement du produit (adaptation de la formulation, de la voie d’administration, de la posologie…).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de tolérance sont requises par la règlementation de mise sur le marché de produits vétérinaires. Elles permettent de déterminer la marge de sécurité du produit. Le projet ayant pour objectif de documenter son innocuité, il permettra à terme, d’éviter les risques d’effets indésirables occasionnés par des surdosages ou une mauvaise utilisation du produit ou du dispositif médical. Le développement des produits/dispositifs médicaux a pour objectif de soigner et/ou d’améliorer le bien-être des animaux. L’induction d’effets indésirables de longue durée est donc rédhibitoire. La limitation des doses maximales en fonction des données disponibles pour le produit concerné a pour but d’éviter ou limiter au maximum la durée des potentiels effets indésirables induits.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les traitements et prélèvements sont réalisés selon les procédures en vigueur sur le site de l’EU, dans des conditions d’asepsie permettant de limiter au maximum le risque d’infection. L’administration du produit sera réalisée par voie intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), sous-cutanée (SC), orale, intra articulaire (sous couvert d’une aseptie rigoureuse et d’une anesthésie locale ou générale), transcutanée, ou autre. Le volume maximal administré sera : IV : 1-5 mL/kg, IM : 0.25-0.5 mL/kg, SC : 1-2 mL/kg, Oral : adaptés à l’espèce de destination, Intra articulaire : 0.05-0.5 mL/kg, Transcutanée : selon la viscosité du produit et l’espèce de destination. La durée d’un traitement, incluant la contention et l’administration, est généralement courte (~5 min/animal) à l’exception des administrations sous anesthésie où le traitement ne pourra pas dépasser la durée de l’anesthésie. La durée totale d’un traitement sera variable selon les produits testés et en conformité avec la législation (VICH GL43) qui préconise de tripler la posologie normale. Prélèvements. Sang : généralement à la veine jugulaire sur animal vigile. Le volume total de sang prélevé ne dépasse jamais 20% du volume de sang circulant. Un temps de repos suffisant est déterminé entre chaque phase de prélèvement si l’étude en compte plusieurs et entre chaque étude : pour un volume prélevé correspondant à 7.5%, 10%, 15% et 20% du volume circulant sur une période de 24h, le temps de récupération est de 3, 7, 14, et 28 jours respectivement. Fèces : au sol ou dans les litières, dans des cages individuelles, ou au niveau du rectum sur animal anesthésié. Urine : dans des cages individuelles sur animal vigile, ou par sondage, cystocentèse ou pose d’une poche sous anesthésie. Autres : sur animal vigile (ex : biopsies), anesthésiés (ex : liquide synovial) ou euthanasié (ex : organes) selon la nature du prélèvement. Un prélèvement ponctuel sur animal vigile prendra en général moins de 5 min et la durée totale de la phase de prélèvement dépendra de la voie d’administration et des principes actifs (notamment de leurs caractéristiques pharmacocinétiques). Prélèvements sous anesthésie : anesthésie et réveil sous contrôle d’un vétérinaire ; les animaux sont maintenus en observation selon les conditions précisées dans le plan d‘étude. La durée des prélèvements ne dépassera pas la durée de l’anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de tolérance sont conduites afin d’évaluer l’innocuité du produit ou du dispositif médical en cours de développement. Selon les lignes directrices VICH GL 43, les doses à administrer vont a minima jusqu’à 5 fois la dose thérapeutique efficace envisagée. De ce fait, des effets indésirables peuvent être occasionnés aux fortes doses. Pour les fortes doses, les effets indésirables potentiels sont liés au type de produit évalué. Dans le cadre de ce projet plusieurs molécules de classes thérapeutiques différentes seront évaluées et chacune d’entre elles pourrait potentiellement induire un ou des effets indésirables variés, tels que la douleur, la perte de poids ou d’appétit, une inactivité ou une mobilité réduite, un stress ou un comportement anormal. Les études de tolérance sont généralement conduites en fin de développement. Toutes les informations obtenues dans les études précédentes (pharmacocinétique, pharmacodynamie, études pilotes et de preuve de concept…) permettent de raffiner les procédures et le design des études de tolérance en limitant les doses maximales à administrer.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans l’objectif d’évaluer la tolérance d’un produit vétérinaire, la règlementation (VICH GL43) préconise le prélèvement de tissus, organes, pour des analyses histologiques par exemple, et donc une euthanasie. Cependant dans le cadre de ce projet, tout sera mis en œuvre (notamment données bibliographiques ou résultats d’études d’autres projets) pour éviter les euthanasies. Par conséquent une réintroduction de l’ensemble des animaux qui participeront à ce projet dans la colonie hébergée au sein de l’EU est envisagée. Si l’état général des animaux le permet, ils seront réintroduits dans la colonie des animaux hébergés dans les locaux de l’EU. Dans le cas contraire, les animaux seront suivis et les soins appropriés seront apportés avant leur réintégration dans la colonie. Les informations concernant chaque animal sont conservées et consultées avant une réutilisation potentielle d’un animal dans un autre projet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Règlementairement, les études de tolérance doivent être réalisées chez l’espèce de destination. Lors de ces études, la tolérance de l’animal au produit administré est évaluée au cours du temps. Après administration, la molécule passe les barrières physiologiques telles que la paroi du tube digestif ou la peau (absorption), se retrouve dans la circulation sanguine générale pour atteindre le tissu ou l’organe cible de la pathologie (distribution) et les organes où elle sera modifiée (métabolisme) avant d’être éliminée (élimination). Ces phénomènes d’absorption, de distribution tissulaire, de métabolisme et d’excrétion des produits administrés (ADME) sont des phases indispensables à l’évaluation de l’innocuité d’un produit en développement et aucune méthode alternative reproduisant ces phases d’ADME n’est disponible.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de tolérance réglementaires nécessitent a minima 8 animaux par traitement (VICH GL43). Afin de réduire le nombre d’animaux dans les études pivots règlementaires, des études pilotes avec un nombre plus restreint d’animaux pourront être réalisées avec justification dans le plan de l’étude.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les traitements et prélèvements seront réalisés généralement sur animaux vigiles selon les procédures en vigueur au sein de l’EU, l’espèce ou la voie d’administration. Pour les animaux de compagnie, une contention légère est suffisante pour l’administration du traitement et les collectes d’échantillons et n’induit pas de nuisance au bien-être des animaux autre que d’être maintenus pendant des temps très courts. Les volumes prélevés et les temps de récupération des animaux seront déterminés de manière anticipée pour s’assurer que le bien-être de l’animal ne sera pas altéré. Les animaux sont régulièrement manipulés afin de les habituer à la contention et au contact des expérimentateurs. Dans le cas d’administrations ou de prélèvements spécifiques (administration ou ponction intra-articulaire, cystocentèse), les animaux pourront être anesthésiés localement ou totalement pendant la durée de l’acte. L’anesthésie et le réveil des animaux se feront sous la surveillance d’un vétérinaire et selon les procédures en vigueur au sein de l’EU. Les animaux seront observés au moins 2 fois/jour par le personnel qualifié et dédié aux soins aux animaux. Des observations plus fréquentes seront prévues les jours de traitement pour s’assurer qu’aucune réaction non attendue n’est observée. Tout animal présentant un état de santé altéré ou un comportement inhabituel sera examiné par un vétérinaire qui déterminera les traitements à administrer ou, dans un cas extrême, son euthanasie. La maintenance des animaux de compagnies au sein de l’EU est soumise à l’observation de procédures internes qui sont revues régulièrement. Toute nouvelle technique de raffinement présentant une amélioration du bien-être des animaux en étude ou hors étude peut être intégrée lors de la révision des procédures internes et par conséquent mise en place pour les études suivantes sur préconisation du SBEA et/ou du Comité d’Ethique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de tolérance des produits vétérinaires et des dispositifs médicaux doivent obligatoirement être réalisées chez l’espèce de destination. L’âge des animaux dépend de l’indication envisagée pour le produit/dispositif médical, et peut concerner des animaux du stade juvénile à l’âge adulte. Avec l’âge, la maturité des organes cibles se modifie. Chez le nouveau-né, le métabolisme et l’excrétion se font lentement avant normalisation dans les mois suivants, traduisant une sensibilité des organes cibles possiblement très différente de celle de l’adulte. Chez l’animal âgé, le métabolisme est ralenti et la fonction rénale diminuée. Le poids corporel de l’animal est très différent selon l’âge de l’animal et est également à prendre en compte lors de l’évaluation de la tolérance. Cela impose de tester le futur médicament ou dispositif médical dans la tranche d’âge de l’espèce de destination visée pour ajuster la posologie ou le format du dispositif. Cette décision sera dûment justifiée dans le plan d’étude spécifique au produit testé dans le cadre de ce projet.