Morphogénèse anatomique et fonctionnelle du cortex du furet

Les objectifs de ce projet portent sur la compréhension des mécanismes par lesquels les forces mécaniques influencent le développement cortical et l’organisation fonctionnelle du cerveau. Ces phénomènes dépendent d’interactions complexes entre la croissance tissulaire, la morphogenèse, la connectivité neuronale et la dynamique cellulaire en conditions physiologiques. À ce jour, aucune alternative in vitro ou in silico ne permet de reproduire avec une fidélité suffisante l’ensemble de ces processus dans un environnement cohérent et évolutif. Le recours à un modèle animal non-humain est donc indispensable pour être en position de perturber de manière contrôlée le repliement cortical. Nous visons ainsi à générer des motifs alternatifs qui permettront d’évaluer l’impact des forces mécaniques sur l’organisation cérébrale. Ce modèle est indispensable pour comprendre comment des modifications géométriques locales influencent les voies de connexion neuronale et l’émergence de zones cytoarchitectoniques, des éléments qui jouent un rôle potentiel dans les fonctions cognitives et sensorielles.

Ce projet pourrait apporter des bénéfices significatifs pour l’ensemble des maladies neurodéveloppementales, en fournissant des connaissances essentielles sur les mécanismes mécaniques impliqués dans le développement du néocortex. Comprendre comment les forces mécaniques influencent la formation des structures corticales, tels que les plis corticaux, pourrait transformer notre approche de plusieurs troubles neurologiques associés à un développement anormal du cerveau. Parmi ces troubles, la lissencéphalie et la polymicrogyrie sont particulièrement pertinentes : ces pathologies, caractérisées par un cortex lisse ou anormalement plissé, sont souvent associées à des déficits cognitifs et moteurs graves. La lissencéphalie et la polymicrogyrie sont des troubles rares mais graves, touchant environ 1 naissance sur 50 000 pour la lissencéphalie et 1 sur 10 000 pour la polymicrogyrie. Ces pathologies sont associées à de lourdes conséquences sur le développement cognitif et moteur, entraînant une dépendance à vie et des coûts de soins très élevés pour les familles et les systèmes de santé. Les connaissances acquises grâce à ce projet pourraient ainsi non seulement améliorer la compréhension des mécanismes fondamentaux du développement cérébral, mais également orienter des stratégies thérapeutiques innovantes pour de nombreuses maladies neurodéveloppementales. En ciblant les processus de morphogenèse mécanique, il serait possible de développer des interventions visant à corriger ou à compenser les anomalies structurales dès les premières étapes du développement, ouvrant des perspectives pour des traitements plus précoces et potentiellement plus efficaces pour ces pathologies.

Les furetons seront soumis à une procédure chirurgicale effectuée quelques jours après la naissance afin d’induire une déformation mécanique au niveau cérébrale. La chirurgie d’une durée d’une heure sera effectuée sous anesthésie générale et maintien de la température et de l’oxygénation avec prise en charge analgésique et antibiotique en pré et post-opératoire. À la fin de la période de maintien, les animaux seront euthanasiés par une méthode réglementaire en vue des différents prélèvements des tissus pour analyses.

Ce projet constitue une étude pilote visant à déterminer si une déformation mécanique appliquée dans les premières étapes de développement modifie la configuration (forme et positionnement) des plis corticaux, et, le cas échéant, si cela influence la viabilité des animaux. Comme il s’agit d’une première exploration dans ce domaine, les nuisances/complications liées à la chirurgie sont peu connues et pourront être variables. Nous anticipons les nuisances potentielles suivantes : (i) Douleurs post-opératoires (ii) Risques infectieux (iii) Troubles locomoteurs ou sensoriels en fonction des effets de la déformation corticale (iv) Possibilité de stress.

Nous procéderons à une euthanasie afin de prélever le cerveau et de visualiser si la manipulation mécanique a eu un effet sur la formation des plis corticaux. Si un effet est observé et que les animaux sont viables et non nécessaires pour analyse histologique, nous poursuivrons par une analyse cognitive avec une partie des animaux (10 femelles) dans une utilisation continue qui se fera par un transfert dans un autre projet éthique.

Le furet est spécifiquement choisi pour ce projet en raison de caractéristiques uniques qui le rendent particulièrement adapté à l’étude des processus mécaniques impliqués dans le développement cortical. Contrairement aux rongeurs à cortex lisse, le furet présente un cortex plissé, permettant d’observer directement la formation des plis corticaux et de mieux comprendre comment les forces mécaniques influencent le développement du cerveau. Le processus de plissement cortical du furet se déroulant ex-utero, ce modèle offre un accès unique aux étapes précoces de cette organisation cérébrale, ce qui en fait un modèle clé pour ce projet. Les animaux seront utilisés principalement à partir de quatre jours après la naissance, un moment crucial où les processus de développement cortical sont encore en cours. Ce stade précoce permet d’intervenir au moment où le cortex est encore plastique, rendant possible l’étude des effets d’une perturbation mécanique sur la formation des plis corticaux. En intervenant à ce stade, nous maximisons les chances d’observer des impacts directs sur la morphogenèse corticale, car les forces mécaniques jouent un rôle majeur dans l’organisation des structures corticales durant cette période critique. Des étapes de suivi sont prévues tout au long du développement postnatal afin d’évaluer l’évolution et la viabilité des effets induits par la manipulation. Cette approche permet d’assurer un suivi longitudinal pour mieux comprendre comment ces perturbations précoces influencent l’organisation cérébrale et le développement des circuits neuronaux.