Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-387834)
Le protocole prévoit quatre études par an sur des candidats médicaments contre les maladies neurodégénératives, à raison de cinq macaques au plus par étude, dans le cadre d’une activité préclinique. 100 macaques à longue queue vont ainsi être utilisés en cinq ans, tous tués à la fin du projet pour des analyses de leurs tissus, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils peuvent subir une chirurgie dans le cerveau de deux à quatre heures, un prélèvement de liquide céphalo-rachidien, jusqu’à dix prises de sang en 48 heures, des séances d’imagerie de trois heures sous anesthésie, jusqu’à six heures en chaise pour la microdialyse et des tests de sensibilité menés jusqu’au seuil de douleur tactile ou thermique. Le porteur reconnaît qu’un effectif de cinq individus par étude est « faible pour avoir une puissance statistique élevée », et le justifie par ce qu’attendent les comités de lecture.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, …) sont des affections du système nerveux caractérisées par la dégénérescence progressive des neurones, ce qui peut entraîner divers symptômes cognitifs, moteurs et sensoriels. Avant l’entrée des médicaments en phase clinique, il est important d’évaluer leur efficacité dans le traitement mais également l’absence d’effets secondaires chez l’animal. Le présent projet vise à tester pour ces pathologies de nouveaux candidats administrés chez le primate non-humain. Leur validation reposera sur deux approches : premièrement, une analyse permettant d’évaluer l’évolution temporelle de la distribution de ces molécules dans l’organisme; deuxièmement, une approche basée sur les changements entrainés par l’administration de ces agents dans la perception de la douleur (somesthésie), du toucher et de la température corporelle. Ces approches auront recours à des prélèvements biologiques, tissulaire, de l’imagerie et pourront nécessiter une étape chirurgicale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études précliniques dans le cadre des maladies neurodégénératives permettent d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensable avant les essais chez l’homme. Le développement de ces molécules sur les animaux est fondamental pour confirmer que celles-ci atteignent les niveaux de sécurité, d’efficacité et d’ergonomie attendus sans effets secondaires notables. En effet certains traitements ont un impact sur la sensibilité générale (thermique, tactile, douleur …) Ce projet est mené obligatoirement sur l’animal. En effet, il n’est pas envisageable d’administrer un nouvel agent pharmacologique à l’homme sain ou malade compte tenu des risques non connus susceptibles d’apparaître. nous souhaitons démontrer l’efficacité et la tolérance d’outils pharmacologiques en évitant toute modification délétère de la somesthésie chez un modèle de grand animal.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont soumis aux étapes suivantes : – Prélèvement sanguin (10 min), jusqu’à 10 fois en 48 heures, avec un volume maximum de 5 ml/kg par semaine, sur des animaux anesthésiés ou éveillés. – Prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) (10 min), avec un volume maximum de 1 ml par animal, sur des animaux anesthésiés. – Imagerie (3 heures) sur des animaux anesthésiés. – Chirurgie intracérébrale (2 à 4 heures) sous anesthésie. – Traitement administré par voie générale, jusqu’à 2 fois par jour, sur des animaux éveillés. – Tâches en chaise pour la microdialyse (maximum 6 heures) et tests comportementaux (2 fois par semaine, maximum 60 min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues sont celles associées aux différentes étapes. Pour la chirurgie : stress de l’anesthésie, hypothermie, douleur post opératoire possible. Pour les prélèvements (sang, LCR) : stress de la contention et de l’anesthésie (éventuelle), douleur possible. Pour l’évaluation de la somesthésie : stress et inconfort dus à la captivité et au conditionnement à une tache comportementale, administration systémique de substances, atteinte de seuil douloureux (tactile ou thermique) Pour l’imagerie : réaction imprévue à l’administration de produit de contraste, inconfort liée à l’anesthésie durant le transport.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin du projet les animaux seront euthanasiés afin de réaliser des analyses ex-vivo. Des organes pourront également être proposés à d’autres équipes de recherche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet recourt exclusivement à l’utilisation du primate non-humain (PNH), vivant en groupe dans un environnement enrichi. Ce recours à l’utilisation exclusive du PNH peut se justifier pour plusieurs raisons éthiques : 1) il n’existe pas encore de modèles mathématique ou in silico valides et réalistes permettant d’étudier ces processus causaux; 2) Dans le cadre des modèles du traitement des maladies neurodégénératives, l’objectif à terme est de tester de nouvelles molécules, thérapies innovantes sur un modèle animal ayant des caractéristiques génétiques, immunologiques similaires associes a des comportements moteurs et cognitifs qui ne peuvent être étudiés sur des lignées cellulaires (humaines ou animales) ou tout autre modèle in vitro cellulaire ou subcellulaire. Enfin, dans les tests pré-cliniques que nous abordons et dont le but est de se poursuivre chez l’homme, le recours exclusif au rongeur ne peut être satisfaisant. De ce fait, le recours à l’animal et tout particulièrement le PNH (du fait de sa proximité avec l’homme en termes d’anatomie cérébrale, de répertoire comportemental etc.) pour étudier les manifestations comportementales, ici la somesthésie, et les mécanismes impliqués dans ces processus apparait comme nécessaire en vue de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos modèles sont générés dans le cadre d’une activité pré-clinique sur des composés thérapeutiques avec un nombre estimé de 4 études par an, comprenant 5 animaux maximum par étude, soit un total de 100 animaux maximum sur 5 ans. Bien qu’un nombre de 5 animaux soit faible pour avoir une puissance statistique élevée, il est suffisant pour effectuer des tests statistiques de comparaison. Il est également important de noter que les études sur «gros animal» se limitent généralement à un nombre de 3 à 5 animaux, en raison de la complexité technique et expérimentale inhérente à ce domaine. Il s’agit du nombre généralement attendu par les comités de lecture dans le cadre de l’évaluation par les pairs, qui attendent dans ce cas les résultats individuels sur chaque animal. Dans le cadre d’une étude de validation de composé innovant, la chirurgie peut ne concerner qu’un seul hémisphère cérébral, l’autre hémisphère pouvant être utilisée comme contrôle. Ce qui permet de réduire le nombre d’animaux de moitié. Enfin des males comme des femelles pourront indépendamment être utilisés dans nos projets.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés ensemble, dans une structure spécialement agrée pour l’hébergement et l’utilisation des PNH en recherche, disposant d’équipements et de protocoles adaptés au raffinement du milieu pour cette espèce (volière, nourriture variée, « jouet », fond sonore, etc.). » Pendant la procédure, les animaux sont maintenus sous anesthésie générale avec une surveillance constante de leurs paramètres vitaux (fréquence cardiaque, pression sanguine, température…). Ceux-ci nous permettent d’apporter la nécessaire hydratation ou de fournir des antiarythmiques en cas de risque de fibrillation ventriculaire. Un défibrillateur est toujours disponible en salle d’opération pour éviter la mort précoce de l’animal durant les tests. Pendant l’hébergement, l’animal est placé dans des locaux adaptés, avec les méthodes de raffinement appropriées pour son espèce (groupe social, enrichissement adapté). Pour le transport à la plateforme d’imagerie située à 200 m de l’animalerie, une cage dédiée placée sur un chariot protégée des regards extérieurs par une housse est préparée. L’animal sous sédation légère et dont les constantes sont toujours contrôlées, est maintenu au chaud sous une couverture et bordé d’une bouillote. Le suivi des animaux est quotidien, assuré par du personnel qualifié pour cette espèce sur des critères comme la posture de l’animal, son activité, son interaction, sa nutrition. La surveillance est renforcée durant la période post opératoire et en cas d’apparition de troubles. L’ensemble de ces informations sont reportés dans des fiches de suivi adapté. Cette surveillance permet une intervention rapide auprès du vétérinaire et du responsable de projet pour adapter les soins analgésiques si nécessaire. Si une étape du protocole affecte l’état de santé au point d’atteindre l’un des points limites sans qu’aucune action ne puisse permettre un retour à l’état basal alors le protocole sera interrompu et l’animal mis à mort selon les modalités éthiques. Les volumes de prélèvements de sang comme de LCR sont adaptés au poids de l’animal. L’apparition d’hématome au point de prélèvement est surveillée. Enfin, ces procédures seront régulièrement mises à jour lors des réunions du comité́ SBEA de l’établissement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Parmi les modèles animaux ayant des caractéristiques anatomiques et fonctionnelles proche de l’homme le primate non-humain a été retenu. Premièrement les modèles sont bien décrits et caractérisés et constituent donc une référence dans la communauté scientifique. Deuxièmement le personnel impliqué dans ce projet possède une expertise établie de la gestion de ces modèles animaux. De plus, l’anatomie cérébrale du PNH est proche de celle de l’homme en terme de taille. Il existe de plus une forte homologie entre les structures cérébrales du singe et celles de l’homme (basées sur des atlas) ce qui est indispensable dans le cadre de l’étude de la faisabilité de la procédure. Enfin, ce passage par le PNH avant la clinique relève d’un principe éthique visant à protéger démontrant la faisabilité de l’approche thérapeutique de l’espèce la plus proche de l’homme. Stade Adulte afin de pouvoir appréhender un système nerveux central en pleine maturité (2 ans minimum). Au stade défini, la taille et les caractéristiques du cerveau des animaux sont proches de celle de l’homme ce qui permet une évaluation fiable des cibles pour la chirurgie.