Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-397267)
498 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Des souris de deux, trois et quatre semaines reçoivent une greffe de cellules d’ostéosarcome dans l’os du tibia, puis une immunothérapie et un inhibiteur du métabolisme tumoral par injections répétées. Le porteur indique que la tumeur peut provoquer un boitement et, en cas de métastases, une gêne respiratoire entraînant une mise à mort anticipée. Il présente ce modèle pédiatrique comme le plus proche de l’ostéosarcome de l’enfant et affirme qu’un essai clinique impose de justifier l’efficacité des molécules chez l’animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ostéosarcome est la tumeur osseuse la plus fréquente chez les enfants, les adolescents et jeunes adultes. Le traitement reste inchangé de plus de 50 ans avec un taux de survie plafonné à 70% en cas des tumeurs locales et 30% en cas des métastases. La base du traitement consiste en chirurgie combinée à la chimiothérapie pré- et post-opératoire. Ce traitement étant très agressifs avec des séquelles qui peuvent être très conséquentes pour des enfants, il y a un réel besoin de traitements mieux adaptés. Le but de ce projet est de valider de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de l’ostéosarcome. Les deux approches seront testées, un stimulant du système immunitaire et un agissant sur le métabolisme de la tumeur. Pour pouvoir réaliser un essai clinique de ces médicaments, il y a une exigence de justifier à la fois de leur efficacité et de leur sécurité d’emploi chez des animaux. Il est alors essentiel d’étudier ces candidats médicaments sur un modèle animal adapté tenant compte de la spécificité liée à l’âge de survenue parce qu’aucun autre modèle in vitro existant n’est aussi proche de la complexité d’un organisme humain.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons un modèle d’ostéosarcome inter-âge implanté dans l’os de la jambe postérieure chez des souris immunocompétentes âgées de 2, 3 et 4 semaines. Il existe des différences dans l’environnement proche de la tumeur correspondant au développement osseux au cours de la croissance. Ces données nous rendent confiants que l’efficacité de la réponse antitumorale à des âges différents sera modifiée. Ce projet montrera alors l’efficacité des thérapies innovantes par rapport à l’âge de survenue et permettra de mieux adapter des essais cliniques chez des enfants, adolescents et jeunes adultes.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1 : implantation orthotopique des cellules tumorales en intratibiale dans toutes les procédures sous anesthésie de durée 5 min par animal 2 : administration des traitements par les voies intrapéritonéale (1x/jour) et intraveineuse (2x/semaine) sur animaux vigiles pendant 28 jours au maximum
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux de 2 semaines étant plus sensibles à l’anesthésie par une baisse rapide de la température corporelle ils seront surveillés jusqu’au réveil sur le tapis chauffant et visités également à la fin de la journée. En cas d’apparition des métastases, une gêne respiratoire peut subvenir (fréquence respiratoire irrégulière ou accélérée) ainsi que la diminution du poids. Cette gêne est rapidement repérée grâce aux observations cliniques régulières d’un personnel expérimenté et l’animal sera mis à mort immédiatement pour éviter sa souffrance. On peut observer également le boîtement de l’animal dû au développement tumoral, pour cet effet les volumes tumoraux sont bien précisés en tant que les points limites. Utilisant que des doses non toxiques des traitements, on ne s’attend pas à des effets indésirables particuliers. On observera les sites d’injections et on change le côté d’injection à chaque administration. On fera également attention à la diminution du poids des animaux, le signe visible plus précoce d’un potentiel effet indésirable des traitements administrés ainsi qu’à d’autres potentiels effets indésirables (e.g. convulsions, cachexie, vomissement, diarrhée, apparition des plaques rouges sur la peau au site d’injection). Le stress de l’animal dû à la contention et l’injection des traitements sur animaux vigiles sera diminué par l’habituation des animaux avant le début des traitements par le personnel expérimenté.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort par l’inhalation de CO2 à la fin des procédures afin de récolter les tumeurs et tissus avec des métastases pour les analyses approfondies ainsi que pour la création d’une banque des tissus sains en cas de la non prise tumorale.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’environnement de l’ostéosarcome étant très complexe, il n’existe pas un autre moyen i.e. in vitro, pour reproduire sa complexité avec tous ses composants, notamment immunitaires afin d’étudier l’efficacité des médicaments agissant sur ce dernier. La première efficacité des traitements administrés a été évaluée au cours des études in vitro sur des cellules de l’ostéosarcome avant de passer chez l’animal. Leur toxicité chez la souris a été également évalué dans des études de toxicité in vivo par des entreprises développant ces molécules.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures seront réalisées de façon séquentielle afin de réduire le nombre d’animaux. A la fin des procédures les animaux seront mis à mort et les tissus collectés afin de construire une banque tissulaire pour d’autres analyses histologiques et moléculaires. Pour toutes les procédures des tests paramétriques ou non-paramétriques, selon les règles de leur application, seront utilisés pour connaître l’efficacité des traitements au sein du même âge des souris ainsi que voir la différence de l’efficacité des traitements entre les âges différents. Le nombre des animaux a été calculé en se basant sur la proportion des animaux répondeurs au traitement vs des animaux contrôle.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toute intervention d’injection dans l’os de la patte postérieur sera faite sous anesthésie générale administrée au maximum pendant 5 min. Les animaux seront manipulés sans stress par des personnes compétentes en expérimentation animale. Une définition précise des points limites conduisant à l’arrêt du protocole et à la mise à mort immédiate des animaux, une surveillance adaptée des animaux, au minimum une pesée et une observation bi-hebdomadaire permettront d’éviter toute douleur ou souffrance de l’animal. Dans le cas de la douleur de l’animal lié au développement tumoral, le plus souvent observée par le boitement de l’animal qui ne pose pas sa patte au sol, on administrera du paracétamol dans la boisson qui n’influence pas sur le système immunitaire. L’aménagment standard des cages par des cocons et papier craft peut être enrichi par des tunnels ou bouchettes pupliers en cas de l’observation du mal être des animau, notamment dû au stress post-injection des traitemens sur des animaux vigiles. Dans le cas des injections intrapéritonéales, le quadrant et le côté du ventre seront changés pour chaque injection. Dans le cas des injections intraveineuses, la même veine caudale latérale ne sera pas utilisée deux fois par la suite.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous disposons d’un modèle d’ostéosarcome établi par l’injection dans l’os dans les souris à des âges différents correspondant à des âges prépubère, pubère et post-pubère chez l’homme. Ce modèle est à notre connaissance le plus proche de l’ostéosarcome des enfants à différent âge de survenue (agressivité, pouvoir métastatique, environnement immunitaire) et un pic d’incidence à 15 ans hormis les cancers spontanés. Les cellules utilisées sont une lignée cellulaire d’ostéosarcome d’origine des souris de la même souche ; ce modèle peut donc être établi sur un animal avec un système immunitaire propre à souris, condition nécessaire pour étudier notamment l’environnement immunitaire de cette tumeur. A noter que l’âge plus jeunedes animaux n’influe pas le taux de prise tumorale.