Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-482207)
193 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance allant de léger à sévère. Génétiquement modifiés pour développer une dystrophie musculaire de Becker, ils passent des examens présentés comme non invasifs (électrocardiogramme, échocardiographie, pléthysmographie, test de préhension, tapis roulant) puis sont tués à des âges échelonnés jusqu’à trente-deux mois. Le porteur précise qu’une partie des animaux est laissée jusqu’à la mort naturelle pour établir une courbe de survie. Il espère que ce rat deviendra le « modèle animal de référence » de la maladie, aucun modèle n’existant à ce jour, et renvoie les bénéfices thérapeutiques au moyen terme.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La dystrophie musculaire de Becker est une pathologie affectant les muscles cardiaque et squelettiques, liée à des mutations dans un gène situé sur le chromosome X. Ces mutations entrainent des anomalies de l’expression d’une protéine appelée, la dystrophine, qui a pour rôle de protéger la membrane de la cellule musculaire lors de la contraction. Cette pathologie est liée au même gène que celui de la dystrophie musculaire de Duchenne mais la symptomatologie en est globalement moins sévère car la protéine n’est pas complètement absente dans ce cas-là mais anormalement courte. La dystrophine anormale fragilise les cellules musculaires qui sont de fait plus sensibles aux contraintes mécaniques. La maladie débute pendant l’enfance, souvent après l’âge de 7 ans, mais parfois plus tardivement. Les symptômes caractéristiques chez les enfants sont la marche sur la pointe des pieds ou des crampes pendant l’exercice, accompagnées ou non d’un signe de la dégénérescence des fibres musculaires détectable par la présence de myoglobine dans les urines. Au fur et à mesure que la pathologie évolue, la faiblesse musculaire peut entraîner des difficultés fonctionnelles : difficulté à monter les escaliers ou à se lever d’une chaise. La maladie progresse lentement et environ 40 % des patients affectés finiront par devenir dépendants du fauteuil roulant. Chez les patients en fauteuil roulant, la faiblesse des muscles intercostaux et du diaphragme engendre une insuffisance respiratoire. Les anomalies cardiaques sont rarement observées au début de la pathologie mais lorsqu’elles surviennent, l’atteinte cardiaque est alors caractérisée par une augmentation de la cavité cardiaque et est disproportionnée par rapport à l’atteinte des muscles squelettiques. À ce jour, il n’existe pas de modèle animal pour la dystrophie musculaire de Becker, ni aucun remède, mais de nouveaux traitements sont en cours d’élaboration. L’objectif de ce projet est de caractériser le phénotype d’un modèle animal unique pour cette maladie que nous venons de créer en espérant qu’il mime parfaitement la pathologie humaine et ceci afin de l’utiliser par la suite pour le développement de traitements efficaces.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A court terme, ce projet vise à caractériser un modèle unique de dystrophie musculaire de Becker qui pourrait être utilisé pour mieux étudier cette maladie. A moyen terme nous espérons que ce modèle sera utile à la communauté scientifique pour développer et tester de nouvelles thérapies comme c’est le cas avec notre modèle de rats de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les prélèvements ne seront réalisés qu’après la mise à mort dans la procédure de caractérisation du phénotype dystrophique du modèle BMB. Il n’y a pas de procédure chirurgicale prévue dans la présente saisine. Les tests fonctionnels auxquels sont soumis les animaux pour la caractérisation du phénotype sont non invasifs, ne seront pas faits les mêmes jours et s’ils doivent être combinés ils le seront par deux: un test passif (ECG par holter – 12h, echocardiographie – 20min, plethysmographie – 15 min) et un test actif (grip test -10min, tapis roulant – jusqu’à arrêt spontanné de l’animal ou analyse de la démarche – 15min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure d’elevage n’engendre aucune nuisance. En procédure de survie, il n’y a pas de manipulation sur les animaux pouvant générer stress ou douleur, il n’est attendu aucun effet indésirable majeur sinon que les rats BMD développement spontanément d’une dystrophie musculaire faible à modérée. Dans la procédure de caractérisation du phénotype, les animaux pourraient être stréssés par les manipulations et la contention liée aux examens comme le grip test, la plethysmographie et l’echocardiographie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En dehors de la procédure pour établir la courbe de suivie où nous devons aller jusqu’au décès naturel des animaux BMD, dans les procédures d’élevage et de caractérisation du phénotype du modèle BMB, les animaux seront mis à mort par injection intrapéritonéale d’une dose létale de pentobarbital sodique après l’induction d’une anesthésie 20 à 30 minutes avant, soit lors du remplacement des couples reproducteurs dans la procédure d’élevage soit à chaque point d’observation défini dans la procédure de caractérisation du modèle (6, 9, 12, 18, 24, 28 et 32 mois).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous souhaitons avec ce projet répondre à des questions qui ne peuvent être obtenues que chez l’animal vivant avec l’ensemble de ses organes en interrelation constante les uns avec les autres ce à quoi l’utilisation des cultures cellulaires ne peut pas répondre intégralement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chez l’homme la variabilité entre patients atteints d’une dystrophie musculaire de Becker est plus importante que chez les patients atteints d’une dystrophie musculaire de Duchenne, c’est pourquoi dans cette étude de caractérisation nous souhaitons utiliser des groupes de 10 rats BMD et 5 rats sauvages pour nos analyses afin d’être en mesure d’avoir des résultats significatifs. En fonction des statistiques obtenues, si cela est possible nous affinerons à la baisse ce nombre pour les saisines expérimentales ultérieures tout comme nous l’avons fait pour le modèle de rats DMD pour lequel il nous faut maintenant entre 6 et 8 rats DMD pour obtenir in fine des valeurs en nombre suffisant pour étudier l’évolution de la maladie et l’effet des traitements que nous testons.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en portoirs dans de grandes cages ventilées et éclairées 12h par jour, dans des pièces dont température et hygrométrie sont contrôlées et monitorées. Les animaux ont un accès ad libitum à la nourriture et à l’eau. Les animaux sont hébergés avec leurs congénères, le nombre d’individus par cage étant fonction de l’âge et du poids des animaux. L’isolement n’existe jamais et le milieu est enrichi avec des lanières de papier Kraft et des bâtons de bois à ronger ou des carrés de coton compacté. Pour ce qui est de la gestion d’une douleur potentielle liée au développement de la maladie, nous utiliserons des points limites adaptés au développement de la maladie avec un suivi de l’état général des animaux et si nécessaire une injection d’un antalgique sera réalisée pour prévenir la douleur et en dernier lieu la mise à mort compassionelle si l’animal ne peut être soulagé.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat phylogénétiquement proche de l’homme constitue un modèle apprécié. Les récents outils d’édition du génome ont permis d’en faire un modèle de choix pour l’analyse des troubles musculosquelettiques. Le modèle rat a les atouts des rongeurs : courte durée de gestation, taille raisonnable, longévité moyenne, effectifs plus importants. Nous espérons que notre modèle rat de la dystrophie musculaire de Becker reproduira fidèlement la symptomatologie observée chez les patients et qu’il deviendra le modèle animal de référence en la matière dans la communauté scientifique puisqu’il n’existe à ce jour aucun animal modèle pour ce type de dystrophie. Pour l’élevage, nous utiliserons des femelles porteuses de la mutation et des males sauvages de l’âge de 8 semaines (maturité sexuelle) jusqu’à l’âge de 8 mois (les femelles auront fait 4 à 6 portées). Pour établir la courbe de survie, nous utliserons des animaux de l’âge de 6 mois (début potentiel des premiers symptômes de la maladie) jusqu’à leur décès donc potentiellement 32 mois (durée de vie d’un rat sauvage étant de plus ou moins 36 mois, nous estimons que les rats BMD devraient décéder un peu plus tôt). Pour la caractérisation du phénotype du modèle, nous utliserons des animaux de l’âge de 6 mois jusqu’à 32 mois, ainsi nous pourrons suivre la progression du dévéloppement de la maladie à différénts âges ce qui nous permettra d’établir s’il existe une bonne corrélation avec la pathologie humaine et de valider notre rat BMD comme modèle pré-clinique pour le développement de thérapies.