Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-494198)
2 400 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles subissent deux chirurgies pour implanter puis retirer une pompe diffusant de la bléomycine sous la peau, avec prélèvements sanguins et imagerie, afin de tester des candidats-médicaments contre la sclérodermie. Le porteur indique que les souris développent une fibrose cutanée et interne accompagnée d’une perte de poids. Présentant le projet comme celui d’une « compagnie », il affirme que le recours aux modèles animaux est « indispensable » pour tester l’efficacité de ces thérapies.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La sclérodermie est une maladie chronique d’étiologie inconnue, caractérisée par une fibrose diffuse, des anomalies vasculaires de la peau, des articulations et des organes (œsophage, voies digestives basses, poumons, cœur et reins). Les symptômes fréquents comprennent le phénomène de Raynaud, les polyarthralgies, la dysphagie, le pyrosis et la tuméfaction et, finalement, des sténoses cutanées et des rétractions des doigts. L’atteinte du poumon, du cœur et des reins est la cause de la plupart des décès. Le diagnostic est clinique, mais les examens biologiques confortent le diagnostic et facilitent l’établissement du pronostic. Le traitement spécifique est difficile et l’accent est souvent mis sur le traitement des complications. Le but de notre compagnie est de développer de thérapies capables d’inhiber ces cibles et d’interférer avec l’évolution de la maladie. Grâce à la miniaturisation, nous avons pu mener plusieurs campagnes de criblage à haut débit qui ont permis d’identifier des molécules chimiques ou des cibles biologiques capables de bloquer ces voies de signalisation in vitro. Ces molécules vont être optimisées dans le but d’en faire des médicaments. Dans le cadre de ce projet, les candidats-médicaments qui auront montré un potentiel significatif d’inhibition des voies de signalisation ciblées dans les différentes pathologies seront retenus pour être évalués in vivo sur des modèles animaux de sclérodermie. Ce programme de découverte de médicaments sera mené avec plusieurs séries chimiques agissant via des modes d’action moléculaires différents, mais tous pertinents dans l’objectif de diminuer les symptômes des différentes pathologies d’intérêt. Des combinaisons entre ces modes d’actions seront envisagées au cours de ce programme et testées sur les modèles animaux. L’utilisation de modèles animaux est indispensable pour comprendre les mécanismes pathogéniques, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, tester l’efficacité et la toxicité de thérapies utilisées. Les études in vitro apportent des informations sur l’efficacité, la puissance et la sélectivité de nouveaux agents thérapeutiques potentiels. En complément de ces modèles, les expérimentations chez l’animal qui permettent de préserver l’intégrité des organes impliqués dans la pathologie, leurs interactions cellulaires et leurs interactions avec les systèmes nerveux, endocrine, circulatoire, gastro-intestinal, immunitaire sont indispensables.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A terme, ce projet permettra de tester et développer de nouvelles approches thérapeutiques innovantes ayant le potentiel d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de sclérodermie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront une chirurgie conduisant à l’implantation puis une deuxième chirurgie pour l’explantation d’une pompe osmotique contenant de la bléomycine sous la peau du dos. Chirurgies réalisées sous anesthésie gazeuse puis suivie d’une administration de buprénorphine (locale et/ou eau de boisson). Un prélèvement sanguin (100µl) sera réalisé à la veine submandibulaire sous anesthésie gazeuse au cours de l’étude. Un suivi de la pression partielle en oxygène pourra être réalisé (jusqu’à 3 fois) au cours de l’étude sur animal vigile (5min) Une évaluations de la fibrose pulmonaire pourra être réalisées par imagerie au rayon X sur animal anesthésié à l’isoflurane (jusqu’à maximum 3 fois au cours de l’étude).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux développeront les signes cliniques de la sclérodermie qui se caractérisent par une fibrose cutanée diffuse ainsi qu’une augmentation de la fibrose des organes internes associée à une perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont mis à mort pour les besoins de prélèvements.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La fibrose tissulaire est une pathologie complexe mettant en scène de nombreux acteurs cellulaires, fibroblaste, cellule épithéliales, cellule endothéliale et cellules immunitaires. Dans ce contexte, l’utilisation de modèles animaux est indispensable pour comprendre les mécanismes pathogéniques, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, tester l’efficacité de thérapies anti-fibrotique innovantes pouvant interagir à diffèrent niveaux de la cascade de la pathologie. L’ensemble de nos molécules ont préalablement été testées et validées in vitro puis leur tolérance a été validée avant d’être utilisées dans des études plus larges.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons des modèles établis dans la littérature . Une analyse statistique rétrospective a permis de calculer le nombre nécessaire et suffisant d’animaux par groupe pour obtenir pour chaque paramètre étudié une puissance de 80% et alpha=0.05. Les paramètres mesurés seront gardés ou exclus selon qu’ils suivent une distribution normale et présentent une variabilité acceptable. L’analyse statistique concerne des séries indépendantes, supérieures à 2 groupes. L’analyse de variance (ANOVA) sera suivie d’un test paramétrique ou non paramétrique en fonction de la configuration de l’étude, permettant des comparaisons multiples (e.g. Dunnett). Afin de générer des résultats reproductibles et de limiter la variabilité intergroupe au seul effet du paramètre testé, nous veillerons à travailler sur des groupes les plus homogènes possibles au moment de leur inclusion dans l’étude.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire le stress, une acclimatation d’au moins 5 jours sera réalisée avant l’entrée en étude et leur environnement sera enrichi avec des aspens, igloos, et feuilles de cellulose à déchirer ou du sizzle-dry. Afin de pallier l’inconfort lié à la procédure incluant de la chirurgie cutannée, un programme d’anesthésie sera envisagé par inhalation d’isoflurane (induction 4%, maintien 2%) et un schéma à base de buprénorphine à 0,01-0,2 mg/kg/8h en sous cutanée sera utilisée avant et après la chirurgie. Afin de limiter au maximum la souffrance et l’angoisse infligées aux animaux, une surveillance journalière et des points limites précoces et spécifiques aux modèles ont été établis conduisant à l’arrêt temporaire des traitements ou au sacrifice anticipé de l’animal
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale utilisée dans le cadre de ces recherches est la souris. Les différents modèles seront mis au point, sur la base de la littérature existante et en s’appuyant sur l’expertise du fournisseur. Nous avons souhaité nous appuyer sur de la bibliographie solide et sur des modèles déjà bien documentés afin d’éviter l’utilisation d’un nombre excessif d’animaux pour les mises au point. En accord avec la littérature pour ce modèle, les animaux seront utilisés au stade adulte afin d’évaluer les composés à visée anti-fibrotique, sur un système immunitaire mature