Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-639480)
Séparées de leur mère pendant vingt-quatre heures au neuvième jour de vie, en hypoglycémie, en hypothermie et en état de stress, les souris de ce projet reçoivent ensuite, à partir du soixante-troisième jour, une injection quotidienne de psychotrope pendant deux semaines. 646 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Viennent les traitements, dans l’eau de boisson pendant trente jours ou par injection abdominale pendant quatorze, puis une roue d’activité pendant quatre semaines, puis les tests comportementaux, activité locomotrice, labyrinthe d’anxiété, mémoire de travail, réflexe de sursaut, reconnaissance d’objet, interactions sociales. 500 souris sont tuées à l’issue pour prélever leur cerveau, les 146 autres partent vers d’autres projets, dont 86 femelles gestantes et 60 utilisées comme stimulus social.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Affectant près de 1% de la population, la schizophrénie est une maladie psychiatrique fréquente hautement handicapante du fait de la triade de symptômes qu’elle engendre : symptômes positifs (hallucinations, idées délirantes), négatifs (repli social, émoussement affectif) et cognitifs (déficits de mémoire, d’attention). La prise en charge thérapeutique des patients schizophrènes est incomplète car les déficits cognitifs et les symptômes négatifs sont encore mal pris en charge par les antipsychotiques actuels. Par ailleurs, ces traitements ont de nombreux effets secondaires et environ 30% des patients y sont résistants. La mise au point d’approches thérapeutiques innovantes est donc un enjeu majeur de santé publique. L’étiologie de la schizophrénie reste inconnue, cependant, l’hypothèse majoritaire est qu’elle serait d’origine multifactorielle, impliquant une interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Ce projet se positionne dans le développement d’un nouveau modèle murin associant trois facteurs (vulnérabilité génétique, stress précoce et consommation de psychotrope) qui sera tout d’abord caratérisé d’un point de vue comportemental. Dans la deuxième partie du projet, des traitements d’intérêt (molécules et activité physique et leur combinaison) seront évalués.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’un des objectifs de cette étude est d’examiner, d’une part, la validité d’un nouveau modèle animal d’un point de vue comportemental (caractérisation de déficits dans des tests modélisant les différents symptômes de la pathologie) puis post-mortem (modifications cérébrales qui seront corrélées aux modifications comportementales) puis de tester les effets de différentes stratégies thérapeutiques médicamenteuses ou non et leur combinaison. Ce projet a pour ambition de proposer des améliorations dans la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie : non seulement des traitements pharmacologiques adjuvants aux traitement actuels et qui ne recouvrent pas l’ensemble des symptômes, mais aussi des traitements non-pharmacologiques basés sur l’activité physique spontanée. En effet, l’activité physique pourrait constituer un moyen efficace pour lutter contre la sédentarité de ces patients et les problèmes de santé associés, mais aussi pour lutter contre les effets secondaires des traitements chroniques et améliorer le fonctionnement cérébral en stimulant les phénomènes de plasticité. Il trouve donc une application certaine santé humaine.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un premier temps, les souris seront séparées de leur mère durant 24h à l’âge de 9 jours. Puis, à l’âge de 63 jours, les mêmes animaux recevront une administration quotidienne durant 14 jours d’un psychotrope par voie sous-cutanée. Chaque injection nécessite une contention de l’animal et prendra environ 1 minute par souris. Une partie des animaux sera ensuite soumise à des traitements pharmacologiques dans l’eau de boisson pendant 30 jours et/ou administration par injection intrapéritonéale pendant 14 jours, ou non-pharmacologiques (mise à disposition d’une roue d’activité accessible par un petit tunnel à partir de la cage d’hébergement pendant 4 semaines). Les animaux vont ensuite réaliser plusieurs tests comportementaux afin, tout d’abord, de mesurer leur activité locomotrice/exploratrice (1fois, 30 minutes), leur niveau d’anxiété (1 fois 5 minutes dans un labyrinthe), les performances de mémoire de travail (1 session de 5 minutes). D’autres tests seront également réalisés afin d’évaluer le réflexe de sursaut (1 session de 25 min), les performances de mémoire de reconnaissance d’objet et enfin de mesurer les interactions sociales (1 session de 5 minutes suivie de 2 sessions de 10 minutes. A l’issue de l’expérimentation comportementale, la moitié des animaux seront exposés à une procédure de mise à mort menée sous analgésie et anesthésie profondes d’une durée de 5 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de la séparation maternelle de 24h, les animaux sont en état d’hypoglycémie, d’hypothermie et de stress psychologique (nuisance modérée). Une légère perte de poids transitoire peut être observée suite à la séparation et une augmentation de l’anxiété à l’âge adulte peut être observée, il s’agit d’un état prévu à la suite de cette manipulation qui fait partie de la modélisation. Les animaux recevront des injections quotidiennes (durée d’injection : environ 1 minute, durant 14 jours d’une molécule qui induit des modifications comportementales qui miment certains symptômes rencontrés dans la schizophrénie (hyperlocomotion, troubles sociaux, troubles de mémoire, etc.) et qui sont la base du modèle de cette pathologie (nuisance modérée). Il ne s’agit pas à proprement parler de douleur mais d’une certaine déstabilisation du fonctionnement du cerveau qui peut induire une certaine angoisse. Une partie des animaux sera ensuite soumise à des traitements pharmacologiques dans l’eau de boisson pendant 30 jours (nuisance légère) et/ou administration par injection intrapéritonéale pendant 14 jours (nuisance modérée). Enfin, un certain niveau de stress sera possiblement ressenti aux tests comportementaux qui seront réalisés (nuisance légère).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une partie des animaux des procédures (500 souris) seront mis à mort après les études comportementales. Le cerveau de ces animaux sera prélevé pour des exploitations scientifiques (analyses électrophysiologiques ex vivo, quantification de différents marqueurs associés à la schizophrénie) Les souris restantes seront réutilisées dans d’autres projets (86 souris gestantes + 60 souris stimulus).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet se positionne sur le développement d’un nouveau modèle de schizophrénie pour tester par la suite une approche thérapeutique innovante pour traiter les symptômes non pris en charge par les traitements actuels. S’agissant d’études comportementales faisant appel à des fonctions cérébrales très intégrées, aucun modèle in vitro ne peut remplacer, à l’heure actuelle, l’utilisation des animaux vivants dans notre projet. De plus, il n’existe aujourd’hui qu’une seule espèce où le génome a été modifié pour porter la délétion du gène de la sérine racémase, la souris.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures incluront des mâles et des femelles. En effet, les recommandations récentes concernant la recherche sur la schizophrénie ont souligné l’importance d’évaluer les deux sexes dans la mise au point de modèles précliniques. En effet, la schizophrénie touche aussi bien les hommes que les femmes avec des différences en termes d’intensité des symptômes et d’âge d’apparition. De plus, nous souhaitons tester un potentiel nouveau traitement, qui a pour but final d’être efficace aussi bien chez les femmes que chez les hommes, donc nous souhaitons d’emblée tester des femelles et des mâles. Nous nous attendons à observer des différences entre les deux sous-populations. Le nombre d’animaux a été calculé au plus juste en fonction du niveau d’effet attendu a priori pour les études comportementales, pour obtenir une puissance statistique suffisante. Une analyse statistique sera réalisée a posteriori via l’utilisation de tests statistiques adaptés afin de comparer les données obtenues.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Diverses mesures seront prises pour raffiner les expérimentations qui ne seront réalisées que par du personnel formé. Après leur arrivée au laboratoire, les animaux seront stabulés dans des cages contenant un igloo en papier mâché et des lamelles de papier kraft afin d’assurer un enrichissement, permettant aux animaux de trouver un abri en cas de conflit et d’avoir une activité minimale (construction de nid). Ils seront laissés au repos sans intervention (hormis la surveillance quotidienne et le change de cage bi-hebdomadaire) durant 1 semaine (habituation au cycle inversé jour / nuit), puis seront manipulés et pesés durant 1 semaine avant de débuter les expérimentations et régulièrement durant la durée totale de chaque expérimentation afin de les habituer au contact humain. De plus, au moins 30 min avant le début de chaque test, les animaux seront placés dans la pièce d’expérimentation pour leur permettre de s’habituer à l’environnement. L’accès à une roue constitue aussi un enrichissement par rapport aux cages standards, en augmentant l’espace disponible pour les animaux et en leur permettant de faire de l’activité physique volontairement. Un traitement pharmacologique sera administré dans l’eau de boisson, ce qui réduit le stress des animaux par rapport à un traitement par gavage ou par injection. Enfin, l’utilisation d’anesthésique volatil et d’analgésique sera effectuée pour l’implantation des puces et la mise à mort. Par ailleurs des points limites précis seront mis en place afin de déceler le plus précocement possible un état de souffrance ou de détresse des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce choisie est la souris (Mus musculus). Il s’agit comme le rat, d’un animal sur lequel ont été mis au point des modèles de schizophrénie très utiles à la recherche des dysfonctionnements cérébraux liés à cette pathologie. Son comportement est bien connu et décrit dans la littérature et sa proximité génétique avec l’espèce humaine permet d’accéder à des mécanismes cérébraux communs et à des fonctions cognitives et des comportements en beaucoup de points similaires et mesurables (mémoire à court et à long terme, sociabilité, exercice physique, réflexe de sursaut, activité spontanée). Par ailleurs, notre modèle comprend une composante génétique (mimant la prédisposition génétique, bien démontrée chez l’homme), or, il n’existe à l’heure actuelle aucune autre espèce animale disponible qui porte la délétion du gène codant pour la sérine racémase. Les animaux seront testés une fois devenus adultes entre 84ème et le 114ème jour post-natal, correspondant chez l’Homme à la période symptomatiques. Avant ces tests, des étapes sont nécessaires : – Séparation maternelle au 9ème jour de vie post-natale, mimant un stress environnemental précoce, facteur de risque de la pathologie – Exposition subchronique à une drogue durant l’âge jeune adulte (du 63ème au 76ème jour), période caractérisée par une exposition accrue aux substances psychotropes chez les patients Les études en électrophysiologie et immunohistochimie seront réalisées post-mortem.