Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-648906)
840 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une greffe sous-cutanée de cellules tumorales sous anesthésie, puis trois injections intrapéritonéales par semaine pendant trois semaines, de la chimiothérapie et des injections d’anticorps, pour tester six molécules censées bloquer la liaison cIAP1-TRAF2 dans les cancers. Une partie de ces souris immunodéficientes subit aussi une vaccination avec réinjection de cellules tumorales vivantes. Les retombées annoncées pour les patients restent renvoyées à un éventuel essai chez l’homme, tandis que le porteur affirme que l’analyse des tumeurs dans leur environnement rend l’usage des souris nécessaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La thérapie ciblée des cancers est une stratégie thérapeutique très prometteuse permettant de cibler spécifiquement les anomalies des cellules tumorales. En gagnant en spécificité par rapport aux traitements conventionnels, cette stratégie thérapeutique réduit considérablement les effets secondaires et améliore la qualité de vie des patients. La protéine cIAP1 est promotrice de tumeur et a été retrouvée surexprimée dans de nombreux échantillons tumoraux humains de différente origine. Elle constitue une cible thérapeutique pertinente. Il a été montré que l’association de la protéine cIAP1 avec son partenaire TRAF2 était absolument nécessaire à son activité oncogénique. Une recherche de perturbateurs de liaison cIAP1 – TRAF2 en vue d’une utilisation en thérapie anti-cancéreuse a été entreprise. Une première génération de molécules a été obtenue et une seconde génération est en cours d’élaboration. Le présent projet a pour but d’évaluer les propriétés antitumorales des molécules élaborées. Six molécules seront testées en monothérapie ou associées à de la chimiothérapie conventionnelle et/ou immunothérapie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il s’agit d’une étude préclinique d’évaluation de nouvelles molécules à finalité thérapeutique anti-cancéreuse. L’objectif est de sélectionner au moins une molécule qui pourra ensuite faire d’objet d’une optimisation et d’une étude pharmacologique en vue d’essai thérapeutique chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la procédure 1, les animaux seront anesthésiés à l’isoflurane et subiront une injection sous-cutanée de cellules tumorales dans du sérum physiologique. Dans la procédure 2, les souris porteuses de tumeurs recevront trois injections intra-péritonéales par semaine des molécules à tester ou de son contrôle, et ceci pendant 3 semaines. Une injection unique de chimiothérapie sera réalisée en intra-péritonéale. Dans la procédure 2 et 3, l’injection d’anticorps aura lieu 3 fois par semaine pendant 3 semaines à partir du 14ème jour post-injection des cellules tumorales, en même temps que les molécules à tester. Ces injections seront réalisées en intra-péritonéale. Dans l’expérience de vaccination de la procédure 3, des cellules tumorales mortes seront injectées en sous-cutanée dans le flanc de l’animal. Une semaine après la vaccination, des cellules tumorales vivantes seront injectées en sous-cutané (100 µL, 10 secondes) dans le flanc opposé et l’apparition d’une tumeur au deuxième point d’injection sera évaluée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les molécules testées pourraient occasionner une réaction inflammatoire modérée au moment de l’injection. – Les souris sont immunodéficientes et donc plus sensibles aux infections – Le développement de grosses tumeurs pourrait gêner le mouvement de la souris.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiées selon les pratiques recommandées pour les souris par l’union Européenne
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de vérifier si les molécules en développement peuvent exercer une activité anti-tumorale en agissant directement sur les cellules tumorales ou/et en stimulant la réponse immunitaire anti-tumorale. Ceci nécessite l’utilisation d’animaux pour analyser les tumeurs dans leur environnement. Toutes les procédures chez l’animal seront précédées d’une validation in vitro de l’efficacité des molécules. La procédure 1 sera précédée par une validation in vitro de la capacité des molécules à inhiber la signalisation intracellulaire pro-tumorale et la croissance des cellules tumorales. Seules les molécules montrant une activité anti-proliférative seront évaluées chez l’animal. Nous avons actuellement 2 molécules remplissant ces critères. Au maximum les 6 molécules seront analysées. La molécule la plus efficace sera ensuite utilisée dans la seconde et troisième série d’expériences (procédure 2 et 3). La procédure 3 sera précédée par une analyse in vitro de la capacité des molécules ou de la combinaison molécule-chimiothérapie à induire une mort immunogène. Seules les combinaisons efficaces seront testées in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La première série d’expériences (5 souris / groupe) permettra de définir les concentrations efficaces et de choisir les molécules utilisées dans la seconde série d’expérience. Pour les 2 molécules les plus efficaces, nous répèterons l’expériences 2 fois de manière indépendante. La répétition permettra d’ajuster les concentrations si besoin. Les prises tumorales et la réponse aux traitements peuvent varier d’un individu à l’autre, la seconde et troisième séries d’expériences seront réalisées sur des groupes de 5 souris. Nous répèterons les expériences 2 fois de manière indépendante afin d’avoir suffisamment de puissance pour des analyses statistiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les injections sous-cutanées de cellules tumorales, intrapéritonéales ou intraveineuses des molécules ou agents thérapeutique seront réalisées par des expérimentateurs expérimentés. Les souris auront une phase d’adaptation d’une semaine avant le début de l’expérimentation afin de les habituer à la manipulation et à la contention. Aucune douleur associée à ces gestes n’est attendue. Concernant les points limites adaptés les plus prédictifs, il s’agira des modifications de l’apparence physique, de la perte de poids, de l’apparition d’inflammation, du volume et de l’aspect des tumeurs, et des modifications du comportement L’arbre décisionnel ci-après sera suivi pour la prise en charge des animaux : 1. Si des changements de comportement ou d’apparence physique sont observées, une nourriture gélifiée pourra être rajoutées dans la cage et les animaux seront surveillés quotidiennement. 2. Si une légère inflammation au moment de l’injection des composés est observée, un anti-inflammatoire non stéroïdien pourra alors être administré de manière ponctuelle aux animaux. 3. Si des nécroses apparaissent sur les tumeurs, leur aspect et douleur seront évalués. En cas de nécrose non sèche, ou lorsque les nécroses sont sèches mais douloureuses à la palpation ou creuses, les souris seront mises à mort. Si les nécroses sont sèches, non douloureuses et sans déformation ni signe d’inflammation, les souris seront surveillées quotidiennement et pourront être prise en charge avec l’utilisation d’un produit cicatrisant (alu spray). Dans tous les cas, si les animaux présentent une perte de poids ou une taille de tumeur définie comme point limite, ou si l’aspect des tumeurs le nécessite (nécroses douloureuses ou creuses) ou d’autres signes mettant en évidence une souffrance telle qu’une inflammation persistante, les animaux seront euthanasiés selon les bonnes pratiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris sont les modèles de choix utilisés pour une analyse de l’efficacité de nouveaux traitements anticancéreux. Nous utiliserons des souris immunodéficientes nude (NMRI) pour la première série d’expérience permettant d’implanter des cellules exprimant cIAP1 ou un mutant invalidé de cIAP1. Lors de la seconde série d’expériences, nous utiliserons des souris immunocompétentes pour l’implantation de cellules cancéreuses d’origine murine et des souris immunodéficientes pour l’implantation des cellules cancéreuses humaines. Pour la troisième série d’expérience, des cellules cancéreuses coliques seront injectées à des souris immunocompétentes pour l’expérience de vaccination. Ensuite, l’analyse de la capacité des molécules ou des combinaisons de traitement à sensibiliser les tumeurs à une immunothérapie se fera sur des tumeurs faiblement immunogènes développées dans des souris immunocompétentes. Nous utiliserons des souris âgées de 8 à 10 semaines correspondant à un stade de développement adulte de l’animal, et à un poids suffisant (supérieur à 20g).