Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-05 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-677232)
168 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils reçoivent des injections hebdomadaires de busulfan et d’inhibiteurs du protéasome, des anticancéreux, sont suivis par échocardiographie sous anesthésie, puis subissent un cathétérisme cardiaque terminal avant prélèvement du cœur et des poumons, pour étudier une hypertension artérielle pulmonaire d’origine médicamenteuse. Le porteur décrit des effets fonctionnels faibles et une « dyspnée légère » tout en classant les procédures en gravité sévère. Il qualifie le modèle chez le rat d' »incontournable » et le recours aux animaux d' »indispensable », tout en menant des expériences parallèles sur cellules humaines.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle affectant l’arbre vasculaire pulmonaire. L’HTAP peut se développer sans cause connue (HTAP idiopathique) ou peut être secondaire à des médicaments ou des toxiques (HTAP iatrogène). La liste des médicaments ou toxiques est constamment mise à jour et classifie les substances comme définitivement ou possiblement associées à de l’HTAP. Parmi ces substances le busulfan en tant qu’agent alkylant est classé comme potentiellement associés à l’HTAP et les inhibiteurs du protéasome (IP), le bortezomib et le carfilzomib n’ont pas été étudiés. Notre équipe a récemment identifié un signal fort provenant de ces molécules (travaux en cours de publication). Elles sont utilisées pour des pathologies hématologiques, notamment le myélome, et dans les conditionnements pré greffe de moelle. Les mécanismes entraînant le développement de l’HTAP après exposition à ces médicaments n’ont pas été étudiés. Les meilleurs modèles existant d’HTAP sont des modèles développés chez le rat, et miment parfaitement les caractéristiques hémodynamiques et morphologiques principales de la maladie humaine. C’est pourquoi créer des modèles d’HTAP iatrogène chez le rat est incontournable pour étudier l’effet de ces drogues sur le système cardiopulmonaire des malades. Il est en effet crucial de vérifier que ces drogues n’ont pas d’effets indésirables notamment sur le cœur et les poumons de ces animaux, qui sont très impactés par l’HTAP. Toutes les procédures seront pratiquées en utilisant des anesthésiques et des antalgiques. La pratique répétée d’échocardiographie nous permettra d’étudier la fonction cardiovasculaire de manière non invasive et de limiter le nombre d’animaux. L’utilisation simultanée des inhibiteurs du protéasome associée au busulfan nous permet d’une part de reproduire de manière fidèle les traitements reçus par les patients mais aussi de limiter le nombre d’animaux. Après traitement, un cathétérisme cardiaque et l’euthanasie seront réalisés sous anesthésie générale, suivi du prélèvement des tissus . Les animaux seront surveillés quotidiennement et leur entretien sera effectué dans des conditions soigneusement contrôlées pour s’assurer que les animaux ne subissent aucun stress. Le nombre total de rats utilisés sera de 168 sur l’ensemble de l’étude en combinant plusieurs approches expérimentales par différents expérimentateurs sur le même animal.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’HTAP est une cause de handicap, d’insuffisance cardiaque et de mort. Au vu de l’absence d’identification des mécanismes expliquant le développement de l’HTAP chez les patients exposés à ces médicaments, ce projet présente une utilité majeure dans la prise en charge des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque animal sera soumis à une échocardiographie hebdomadaire, sous anesthésie générale et 1 à 2 injections sous cutanées hebdomadaires sous anesthésie générale. Le projet soumis prévoit de sacrifier les animaux au bout de 6 semaines. Cependant, les échocardiographies hebdomadaires permettront de suivre l’évolution des paramètres cardiovasculaires des animaux et d’adapter si nécessaire la durée du protocole (diminution ou augmentation du nombre de semaines de suivi). A la fin du protocole les animaux seront soumis à un cathétérisme cardiaque droit, sous anesthésie générale. L’échocardiographie se fera de paire avec la 2ème injection le cas échéant, cette manipulation durera 10 minutes. Les injections se faisant en intrapéritonéale dureront moins de 30 secondes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Induction d’une toxicité vasculaire pulmonaire n’entrainant pas ou peu de retentissement fonctionnel. Possible dyspnée légère.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après réalisation du cathétérisme les organes d’intérêt que sont le coeur et les poumons vont être prélevés, leurs études sont indispensables à la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement de l’HTAP.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de recherche est d’étudier et comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire après exposition médicamenteuse. Le recours à des animaux est indispensable et se justifie par la nécessité d’étudier la fonction ventriculaire droite, la réactivité vasculaire, l’histologie pulmonaire dans un contexte physiologique et pathologique. Ce projet se justifie également par l’impossibilité de simuler ex vivo la mise en place d’une HTAP puis d’une insuffisance cardiaque droite chez l’humain qui est un processus multifactoriel complexe. Cependant, autant que faire se peut, les expériences se feront parallèlement sur cellules vasculaires pulmonaires humaines afin de limiter au maximum le recours aux animaux. Ces cellules primaires sont générées dans notre hopital, référent en ile de france de la transplantation pulmonaire des patients souffrant d’HTAP.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La surveillance échocardiographique hebdomadaire permettra de réduire le nombre d’animaux utilisés au travers d’études longitudinales où chaque animal devient son propre contrôle. Afin de réduire encore le nombre d’animaux utilisés, les animaux sont mis à mort en fin d’expérimentation après le cathétérisme permettant d’évaluer leur fonction cardiaque et les tissus prélevés seront partagés. Des expériences de biochimie et biologie moléculaire à partir des différents tissus collectés et des études sur cellules isolées seront effectuées. Les calculs de puissance ont été faits en amont de la manipulation pour réduire au maximum le nombre d’animaux inclus dans l’étude et les tests statistiques ad hoc seront utilisés pour analyser les résultats et identifier les différences attendues le cas échéant.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures seront pratiquées en utilisant des anesthésiques et des antalgiques. Certaines expériences pourront être réalisées sur tissus pulmonaires solés. A la fin des expérimentations, les animaux seront euthanasiés pour prélèvement d’organes. De l’enrichissement sera ajouté dans les cages d’animaux. Ceux-ci seront surveillés quotidiennement et leur entretien sera effectué dans des conditions soigneusement contrôlées pour s’assurer que les animaux ne subissent aucun stress. Des points limites spécifiques ont également été mis en place. Les échographies de suivi prévues dans la procédure permettent de suivre le stade de l’insuffisance cardiaque qui peut survenir dans l’HTAP et de décider de l’euthanasie des rats avec une fonction cardiaque altérée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats sont des modèles standards de maladies cardiovasculaires. Ils présentent une anatomie vasculaire pulmonaire et des caractéristiques hémodynamiques semblables à celle de l’homme. Notre équipe travaille en routine avec des modèles murins d’hypertension artérielle pulmonaire, nous avons donc l’expérience et le matériel adapté pour travailler avec le rat. Nous allons travailler avec des rats de souches Wistar. Les animaux utilisés sont de jeunes rats (6 à 8 semaines, 100 g), l’induction de l’HTAP est connue pour être plus sévère à cet âge où le système vasculaire pulmonaire est en croissance.