Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-05-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-778621)
300 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Porteuses d’un modèle de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, elles reçoivent une injection intraveineuse de thérapie génique sous anesthésie, une IRM d’environ deux heures et quatre tests comportementaux dont le contenu n’est pas précisé, tout en développant tremblements et paralysie progressive liés à la maladie. Le porteur mentionne un risque d’arrêt cardiaque et d’hémorragie lors de l’injection ainsi qu’une hypothermie sous IRM. Il affirme qu’aucun modèle in vitro n’existe pour cette maladie et que la souris « reste le modèle de choix ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Pelizeus Merzbacher (PMD) est un défaut héréditaire de formation de la myéline (membrane isolante permettant le transport du message nerveux dans les neurones) du système nerveux central (SNC). Cette forme est causée par des mutations du gène de la protéine appelée proteolipide protein 1 (PLP1) indispensable à la bonne formation des gaines de myeline. La PMD se caractérise chez les patients de sexe masculin par une altération précoce du développement psychomoteur (inférieur à 6 mois de vie). Au cours des premières années de myélinisation active, le manque de force musculaire est associé à des signes neurologiques progressivement modifiés par la maturation du système nerveux. Il existe un modèle murin de la pathologie présentant une bonne similitude avec la maladie rencontrée chez l’Homme pour nous permettre de tester nos thérapies géniques. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement pour cette pathologie. Notre objectif est de tester différentes stratégies thérapeutiques basées sur une approche de thérapie génique au moyen d’une construction d’ADN appelée vecteur adeno-associé (AAV) conduisant à la surexpression d’un gène médicament (confidentiel). Nous avons d’ores et déjà démontré l’efficacité de notre gène médicament dans d’autres modèles de maladies neurologiques avec des atteintes similaires. L’objectif du projet étant d’établir la preuve de concept de l’approche thérapeutique afin ensuite de mener les étapes précliniques pour une application chez l’Homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des bénéfices pour les animaux ayant reçus la thérapie qui doit s’apprécier dans les tests comportementaux Le bénéfice du projet est d’etablir la preuve de concept de l’efficacité de nos approches de thérapie génique dans le modèle murin de Pelizeus Merzbacher pour pouvoir le transposer chez l’Homme afin de prendre en charge des patients aujourd’hui démunis et leur proposer un traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Une injection intraveineuse sous anesthésie générale (durée 5 min au total) – Une Imagerie par résonance magnétique (IRM) (environ 2h)) sous anesthésie générale Des tests comportementaux basés sur une appréciation de comportements spontanés (4 tests réalisés à 1 et 2 mois d’âges d’une durée de 2 à 20 min chacun). – phenotype dommageable des animaux avec un tremblement et une paralysie progressive
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Une injection intraveineuse avec un risque d’arrêt cardiaque et un risque d’hémorragie – Une Imagerie par résonance magnétique (IRM) (environ 2h) avec un risque anesthésique et une hypothermie – Des tremblements et des signes de paralysie liés au modèle de la maladie – pas d’effets secondaires du traitement attendu – stress et angoisse et fatigue lié aux tests comportementaux
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de procédure tous les animaux seront euthanasiés, car les prélèvements et analyses (histologique et biochimique) sont nécessaires post-mortem
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À l’heure actuelle il n’existe pas de modèle In vitro ou de système cellulaire pour étudier les symptômes et marqueurs moléculaires associés à la maladie de Pelizeus Merzbacher (PMD). Nous avons donc besoin de modèles animaux pour reproduire et étudier cette maladie et surtout évaluer l’effet thérapeutique de nos approches de thérapie génique. Le modèle souris reste le modèle de choix car il reproduit les atteintes cliniques présentent chez les patients.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous limitons au maximum le nombre d’animaux par groupe de façon à obtenir des résultats fiables. Compte tenu de la littérature et des effets attendus, un test de puissance statistique a été utilisé pour déterminer le nombre minimum d’animaux nécessaire. De ce fait un nombre de 20 souris par groupe a été choisi, ce qui va nous permettre de limiter la variabilité inter-animale et inter-groupe, et de réaliser des tests statistiques fiables. Un nombre total maximal de 300 souris sera nécessaire pour ce projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la réalisation de ce projet, la procédure a été mise en oeuvre afin de permettre une interprétation fiable des résultats dans le respect du bien-être animal en limitant au maximum la douleur et le stress. La procédure fait l’objet de raffinement : la lutte contre l’hypothermie lors des anesthésies, la surveillance des anesthésies notamment lors de l’IRM. Pour les souris étant en evaluation de survie, une surveillance quotidienne sera mise en place ainsi qu’un acces à la nourriture facilitée avec croquettes et nourriture gélifiée mise en place dans la cage mais aussi de l’eau gélifiée avec la mise en place de points limites. Les animaux seront hébergés en groupe dans des conditions protégées avec la couverture de tous leurs besoins physiologiques. La température, l’hygrométrie sont surveillées. un cycle nycthéméral est mis en place, l’alimentation et l’abreuvement sont à disposition sans restriction. Le changement des cages est assuré toutes les 1 à 2 semaines en fonction de la densité d’animaux (avec une litière faite de copeaux de bois) De l’enrichissement adapté aux besoins des rongeurs est disponible : coton et kraft pour fabriquer un nid, des maisonnettes pour être dissimulés, des bâtonnets à ronger voire des barrières visuelles pour complexifier la circulation dans la cage et permette là aussi la dissmulation, si besoin.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons besoin d’un modèle animal pour évaluer l’efficacité thérapeutique de notre stratégie de thérapie génique de la maladie de Pelizeus. Nous prévoyons de conduire notre étude sur un modèle murin déjà connu qui reproduit la pathologie développée chez les enfants Les souris seront utilisées juste après leur sevrage et analysées jusqu’à l’âge de 2 mois pour la majorité avant l’apparition des symptômes invalidants. Seul un groupe de souris permettant d’apprécier la survie sur le meilleur de nos traitements sera gardé au-delà de l’âge des 2 mois avec suivi attentif.