Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-08-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-795274)
447 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger pour 312 d’entre elles et modéré pour 135. Elles reçoivent des injections et jusqu’à trois prélèvements de sang dans le sinus derrière l’œil, geste qui peut léser l’œil, avant le prélèvement de leurs organes lymphoïdes et d’un muscle, pour tester une méthode visant à éviter le rejet immunitaire d’une thérapie génique de l’hémophilie A. Le porteur situe la retombée du côté d’un essai clinique porté par une société nommée. Il affirme que seule une approche in vivo rend compte de l’induction d’une réponse immunitaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de valider dans un modèle préclinique une nouvelle approche thérapeutique destinée à tolériser les patients hémophiles A candidats à la thérapie génique par vecteur AAV codant pour le facteur VIII thérapeutique (AAV-F8). L’objectif de notre approche est notamment de prévenir l’apparition des réponses immunitaires dirigées contre le facteur VIII thérapeutique, notamment le développement d’anticorps neutralisants conduisant à l’échec de ce type de thérapie génique (réponse neutralisante contre le transgène).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les patients traités par thérapie génique à l’aide de virus AAV développent des réponses neutralisantes contre le vecteur AAV et contre la protéine dérivée du transgène. L’apparition de cette réponse neutralisante représente un échec clinique important car les patients ne peuvent plus être retraités par thérapie génique; ils sont exclus de toute tentative de traitement ultérieure. De plus, le traitement substitutif classique à l’aide de FVIII exogène devient inefficace, et les patients se retrouvent dans une impasse thérapeutique pour prévenir les hémorragies. Des résultats positifs conduiraient immédiatement à la mise en place d’un essai clinique par la société Topas Therapeutics, avec à la clef un nouveau protocole thérapeutique pour les patients hémophiles A.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront une injection intramusculaire ou une injection intraveineuse sous anesthésie gazeuse. Ces interventions (injection) ne durent que 10 à 20 secondes. Ils subiront également 3 prélèvements sanguins espacés de 20 jours. Ces prélèvements seront également réalisés sous anesthésie gazeuse et ne nécessitent que 20 secondes d’immobilisation maximum de l’animal anesthésié. Dans certaines conditions expérimentales, les animaux subiront en plus des gestes cités précedemment 5 injections intraveineuse espcées de 4 à 5 jours. Ces injections seront là encore réalisées sous anesthésie gazeuse et ne nécessitent que 10 à 20 secondes d’immobilisation de l’animal anesthésié.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les lésions au niveau de l’œil sont possibles du fait des cycles d’injections/ prélèvements au niveau du sinus rétro-orbital, mais ce risque est limité. Par ailleurs, cette voie est à privilégier par rapport à l’injection au niveau de la veine caudale (contention de l’animal pouvant induire des hématomes chez des souris hémophiles), ou le prélèvement au niveau de la capsule sub mandibulaire (temps prolongé de saignement chez des souris hémophiles, limité par la pression de l’oeil en cas de prélèvement au niveau du sinus).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés en fin de procédure. Les organes lymphoïdes et le mucle gastrocnémien seront collectés pour l’ évaluation de la réponse immunitaire anti FVIII ou pour des analyses ultérieures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet fera appel à différents modèles expérimentaux chez la souris. En effet, seule une approche expérimentale in vivo permet de rendre compte de la complexité des systèmes biologiques (notamment l’induction d’une réponse immunitaire ou d’une tolérance au FVIII). Toutefois, toute information obtenue par l’expérimentation animale sera immédiatement transposée à des systèmes in vitro pour analyses ultérieures si de nouvelles questions surviennent.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un nombre maximum de 447 animaux sera utilisé pour ce projet. Le nombre de répétitions des expériences sera défini de manière rationnelle : si une expérience donne des résultats statistiquement significatifs avec une puissance appropriée (Test de Mann Whitney), elle ne sera pas répétée, sinon elle sera répétée une à deux fois maximum. Les organes, sérum et cellules des souris euthanasiées en fin d’expérience seront conservés; ainsi, aucune expérience supplémentaire ne doit-elle être faite si des questions nouvelles surviennent.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront hébergées en accord avec les lois d’éthique françaises. Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation et adaptées avec le personnel de l’animalerie. Les animaux disposent de nourriture et de l’eau ad libitum. L’environnement est enrichi par ajout de nids végétaux et de tunnels en carton. Les souris seront hébergées avec un maximum de 5 souris par cage. Les animaux seront contrôlés quotidiennement pour évaluer et réduire au maximum tout risque de douleur. Les conditions de vie seront améliorées au maximum (5 souris maximum par cage, ajout de nids végétaux et de tunnels en carton). Tout geste (injection/ prélèvement) susceptible d’entraîner une douleur/ souffrance sera réalisé sous anesthésie gazeuse. Les animaux malades seront soignés ou euthanasiés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La seule alternative connue est l’utilisation d’un modèle canin hémophile. Nous n’avons pas les infrastructures nécessaires pour l’élevage de ce modèle expérimental. De plus, la souris est la seule espèce qui permette d’avoir un nombre d’individus de même âge suffisant, et de génotype homogène, qui permette l’obtention de résultats statistiquement fiables, et pour lequel les outils nécessaires à l’étude de la réponse immunitaire sont disponibles sans restriction. Des souris adultes, âgées de 7-12 semaines en début d’expérimentation (système immunitaire mature) seront utilisées.