Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-838852)
130 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Invalidées pour le gène du canal TREK1, elles subissent des enregistrements ECG et des examens IRM sous anesthésie, avant d’être tuées pour prélèvement du cœur. Le porteur présente ces techniques comme non invasives et attend une meilleure compréhension du déclenchement des arythmies ventriculaires. Il affirme que cette étape « ne peut être remplacée » par un modèle sans animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les canaux ioniques sont des protéines exprimées à la membrane des cellules, y compris des cardiomyocytes et dont certains sont responsables de l’activité électrique cardiaque étudiable via l’électrocardiogramme (ECG). Une altération acquise ou innée de leur fonction peut entrainer des arythmies. L’arythmie est une anomalie qui affecte la fréquence cardiaque normale. En présence d’arythmie, le cœur a tendance à battre trop lentement, trop vite ou de façon irrégulière. Ces anomalies peuvent influer sur la quantité de sang que le cœur arrive à pomper et provoquer de la fatigue, de l’essoufflement, des étourdissements pouvant aller jusqu’à la perte de conscience. Ce projet a pour objectif d’étudier les canaux ioniques impliqués dans ces dysfonctionnements caridaques afin de mieux les comprendre et de mieux les traiter. L’activité électrique cardiaque est assurée par l’ouverture et la fermeture extrêmement coordonnées de nombreux canaux ioniques. Ces canaux ioniques sont des protéines localisées au niveau de la membrane plasmique des cellules cardiaques ou cardiomyocytes. Leur ouverture permet le passage sélectif de certains ions (sodium, potassium, calcium et chlore) à travers la membrane plasmique qui confère l’activité électrique au cœur. Par conséquent, une meilleure connaissance des canaux ioniques impliqués dans l’activité électrique cardiaque permettra de mieux appréhender le mécanisme de déclenchement des arythmies et d’adopter des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Dans ce projet, nous nous intéresserons à un canal potassique, TREK1 qui s’exprime dans le cœur humain, mais dont le(s) rôle(s) dans l’activité électrique cardiaque demeurent inconnus. Le but du projet est donc d’étudier le rôle de ce canal dans la fonction cardiaque en étudiant l’effet de l’invalidation du gène codant pour TREK1 chez des souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra de mettre en évidence l’impact du canal TREK1 dans la fonction contractile et l’activité électrique cardiaque et plus particulièrement au niveau du ventricule droit, région du cœur dans laquelle il est fortement exprimé. La robustesse du projet est renforcée par une approche expérimentale multi-niveaux : – Celui de l’animal (ECG/IRM) – Celui de l’organe (cartographie optique) – Celui de la cellule cardiaque – Celui de la protéine/de l’ARNm Une meilleure compréhension du rôle du canal TREK1 permettra de mieux appréhender le mécanisme de déclenchement des arythmies ventriculaires suite à un étirement du myocarde qui peuvent se produire dans différents contextes qu’ils soient idiopathiques ou pathologiques et qui peuvent conduire à une mort subite. Des stratégies thérapeutiques visant TREK1 pourraient s’avérer efficaces dans ce contexte et seront étudiées dans ce projet.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront soumises à deux types d’interventions non invasives : – Examens d’imagerie IRM (environ 1h30) – Enregistrement ECG (environ 15 min)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les approches expérimentales réalisées dans ce projet sont de classe légère, sous anesthésie générale gazeuse, ce qui réduit les effets indésirables et ne devraient engendrer que des nuisances ou des effets indésirables légers sur les souris (le temps du réveil notamment). En effet, l’isoflurane est l’agent volatil le plus utilisé chez les animaux de laboratoire ; d’une part, il entraîne peu de conséquences au niveau du métabolisme, d’autre part, il interfère peu avec la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des autres agents. De plus, l’induction et le réveil sont rapides, le contrôle de la profondeur d’anesthésie est aisé. Les effets indésirables tels que le stress surviendront notamment lors du transport des animaux entre les animaleries, lors de l’anesthésie ou de la manipulation des animaux. Le bien-être des souris sera surveillé lors du transport (durée de trajet réduit au minimum par du personnel formé, dans des cages de transport adaptées), de l’hébergement au sein des différentes animaleries (temps d’acclimatation, enrichissement adapté, suivi quotidien) et tout au long des expériences (anesthésie, suisvi des paramêtres, suivi du réveil) réalisées par du personnel compétent et formé à l’expérimentation animale sur rongeurs.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront sacrifiés à la fin de la procédure et le cœur sera prélevé pour réaliser soit la cartographie optique sur cœur isolé soit les études électrophysiologiques sur cardiomyocytes isolés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Compte tenu de l’expression du canal TREK1 dans le cœur humain et de son implication dans une arythmie cardiaque, la tachycardie ventriculaire, une meilleure compréhension du rôle de ce dernier passe par l’étude de modèles animaux. Cette étape est essentielle et ne peut être REMPLACEE.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un souci permanent de diminuer le nombre d’animaux utilisés, le caractère non invasif de l’ECG et de l’IRM in vivo permet de réaliser des méthodes d’analyse complémentaires sur les mêmes animaux (imagerie optique sur cœurs isolés, électrophysiologie cellulaire, biologie moléculaire). Des prélèvements post-mortem des artères pulmonaires seront également effectués sur ces souris pour un projet en collaboration aavec une autre équipe de recherche, qui étudie le rôle des canaux activés par l’étirement tels que TREK1 dans l’hypertension pulmonaire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les mesures de RAFFINEMENT sont mises en place à toutes les étapes du projet, notamment au cours de l’hébergement (cage collective, litière et enrichissement adapté). Afin d’éviter toute souffrance, les animaux seront anesthésiés quand nécessaire et des points limites seront déterminés afin d’interrompre le protocole en cas d’apparition de signes de détresse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rongeurs sont des espèces classiquement utilisées pour étudier les effets de l’invalidation d’un gène d’intérêt. Dans ce projet, il s’agit d’un modèle de souris TREK1 KO qui a l’avantage d’avoir été déjà utilisé à des fins de recherche scientifique (Kamatham et al., 2019 ; Abraham et al., 2018). Ce modèle de rongeurs KO va permettre de mettre en évidence le rôle du canal TREK1 dans la fonction cardiaque par ECG et IRM principalement. Ces deux techniques sont non invasives avec une possibilité de recherche translationnelle chez l’Homme. L’enregistrement d’ECG et plus particulièrement la mesure du QTc, qui est un très bon indicateur de l’activité électrique du ventricule, n’est réalisable qu’à partir de la douzième semaine chez la souris. Nous utiliserons donc des souris adultes C57BL/6J un peu plus âgées (14 semaines) pour ce projet.