Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-893890)
Pour régler un système à ultrasons qui ouvre la barrière entre le sang et le cerveau, dans une collaboration entre entreprises privées et laboratoire public, 6 cochons d’environ trois mois vont être opérés sous anesthésie et tués avant tout réveil. Pendant trois à cinq heures, chacun reçoit des cathéters dans la veine jugulaire et la carotide, subit une ouverture du crâne avec pose d’un implant, puis des injections de produits de contraste et des examens IRM. Le porteur annonce une hausse locale de température de 1,5 °C et une micro-hémorragie, sans douleur ni souffrance selon lui puisque l’animal reste anesthésié. Les gestes nouveaux sont d’abord répétés sur les corps d’animaux non-humains tués dans d’autres protocoles. Le porteur justifie la mise à mort finale par une chirurgie qui ne permettrait pas une récupération « sans nuisance majeure ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les systèmes de génération d’ultra-sons pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique (BHE) sont utilisés dans le traitement de certains cancers du cerveau. Leur utilisation pour d’autres maladies cérébrales à ouvert de nouveaux espoirs. Cependant, leur utilisation pour des méthodes ne visant pas la destruction cellulaire, requière de nouveaux tests et mise au point en recherche pré-clinique. Ce projet est une collaboration entre des entreprises privées et un laboratoire publique. Grâce à une première collaboration sur modèle rongeur, nous avons pu optimiser les paramètres acoustiques et développer une nouvelle méthode d’analyse d’image utilisant 2 marqueurs de perméabilité membranaires afin de mieux quantifier l’ouverture de la BHE. L’objectif technique de la présente étude pré-clinique vise à valider notre méthode et sa performance sur un modèle plus proche de l’homme (pour les paramètres ultrasonores d’ouverture de la BHE), sur une autre modalité d’imagerie plus proche de la clinique (IRM) en comparant deux agents de contrastes de tailles différentes.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif moyen-terme du projet vise à permettre le démarrage des essais cliniques dans le traitement de maladies cérébrales afin d’évaluer si la méthode permet d’augmenter l’entrée des médicaments dans le cerveau. En effet, une première version du système est déjà utilisée en cancérologie. Néanmoins, l’utilisation à des fins de protection cellulaire et non de destruction cellulaire, pour d’autres pathologies cérébrales nécessite une meilleure caractérisation et calibration du système ultrasonores de sorte à ne pas induire de lésions thermiques. L’intérêt long-terme réside l’utilisation de cette méthode en pratique clinique courante dans le traitement pharmacologique des maladies cérébrales.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’animal est anesthésié profondément tout au long de l’expérimentation, jusqu’à l’euthanasie, soit environ 3-5h. L’expérimentation consiste en : – La pose de cathéters au niveau de la veine jugulaire et de la carotide – D’une craniotomie avec mise en place d’un implant – L’injection des produits d’intérêt par le cathéter, activation de l’implant et examens IRM
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Deux effets liés au traitement par ultrasons peuvent survenir : une augmentation locale de la température de 1,5°C (n’engendrant donc pas de brûlure du tissus) et une micro-hémorragie localisée (ne remettant pas en cause la vie de l’animal pendant l’expérimentation et n’entrainant ni douleur, ni souffrance, ni angoisse sur l’animal anesthésié). Il s’agit de procédure sans réveil après l’expérimentation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il s’agit d’une procédure sans réveil. La chirurgie prévue dans le protocole ne permet pas une récupération sans nuisance majeure pour l’animal. Tous les animaux seront euthanasiés à l’issu de la procédure.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons a déjà été validée sur modèle in vitro, sur un modèle in vivo de rongeur et est déjà utilisé en clinique dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Dans ce dernier cas, les ultrasons permettent de favoriser l’entrée de chimiothérapies dans la tumeur et génèrent un effet thermique destructeur supplémentaires. L’application à des pathologies dans lesquelles on voudrait apporter un traitement pharmacologique sans destruction cellulaire requière une amélioration et une évaluation du protocole de stimulation ultrasonore. L’impact sur le cerveau nécessite d’expérimenter sur animaux. Notre étude antérieure réalisée sur la souris a permis de tester un nombre important de configuration ultra-sonores et le présent projet vise à valider les meilleurs sur le modèle pré-clinique de porc.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les effectifs ont été calculés au plus juste pour obtenir des résultats statistiquement exploitables : le nombre d’animaux a été fixé à 6 afin de pouvoir comparer la diffusion des deux agents de contraste. Cette procédure étant une preuve de concept expérimentale sur gros animal, une augmentation des effectifs pour avoir plus de puissance statistique n’est pas nécessaire. – Afin de réduire le nombre d’animaux, nous réaliserons des tests de positionnement, de chirurgies et d’imagerie sur des animaux en post-mortem, à la fin d’autres protocoles expérimentaux. Ceci nous permettra d’acquérir une expérience pour réaliser notre procédure dans les meilleures conditions. – Enfin, l’utilisation de l’imagerie IRM permet de limiter le nombre d’animaux, chaque animal étant son propre contrôle.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’intégralité de l’expérimentation (depuis la pose des cathéters jusqu’à la mise à mort de l’animal) sera réalisée sous anesthésie générale profonde et sous couverture analgésique adaptée . En outre, une partie de la chirurgie prévue dans ces procédures est une chirurgie acquise depuis longtemps par nos expérimentateurs : pré-anesthésie, pose de voie centrale veineuse et artérielle. La partie nouvelle de chirurgie, à savoir l’implantation du système à ultrasons, sera travaillée sur des animaux d’autres protocoles en cours, en post-mortem. Une fois les protocoles réalisés, notre équipe viendra travailler, en présences de neuro-chirurgiens afin d’acquérir les gestes adéquats à la réalisation du protocole. Le protocole ne commencera qu’après cette étape, et l’assurance que les gestes sont maîtrisés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Suite à notre étude sur la souris, réalisée pour tester et affiner les paramètres ultrasonores utilisés et mettre au point une nouvelle technique d’analyse d’image permettant de quantifier l’ouverture de la BHE, et avant de pouvoir proposer des essais cliniques chez l’homme, nous avons choisi le porc qui est un bon modèle animal pré-clinique et qui permet d’utiliser le matériel d’usage clinique (poids de corps, volume de la tête et volume sanguins sont assez proches de ceux de l’homme) et de valider l’ouverture de la BHE et l’innocuité sur le tissu cérébral par l’IRM clinique. En outre, les protocoles déjà en cours au sein du laboratoire, nous permettrons d’acquérir les gestes chirurgicaux nécessaires, en amont de la phase pilote, sur des animaux en post-mortem. Nous utiliserons de jeunes porcs d’environ trois mois ayant un poids compris entre 35 et 40 kg. Notre laboratoire a une bonne expérience de l’utilisation de ces animaux, à cet âge. En effet, les résultats obtenus ont fait l’objet de nombreuses publications, issues de notre laboratoire. En outre, pour des raisons pratiques, les animaux de plus de 45-50 kg sont non adaptés à nos installations La taille de ces animaux sera suffisante pour l’implantation et la réalisation des images. Ces tailles seront comparables et transposables à des données cliniques.