Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-01-05 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-904585)
12 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance légers à modérés, six chiens atteints d’une forme canine de myopathie de Duchenne et six chiens sains. Ils reçoivent trois molécules par voie orale ou par patch, un enregistrement ECG continu non invasif et neuf prises de sang, pour comprendre une anomalie cardiaque précoce. À l’issue, les chiens sains sont proposés à l’adoption et les chiens GRMD réutilisés dans un autre projet, sans mise à mort prévue. Le porteur affirme que cette anomalie ne peut être modélisée in vitro et que le chien GRMD est le modèle « le plus fidèle » de la maladie humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La myopathie de Duchenne est une maladie génétique qui touche le muscle chez l’enfant. Les patients sont contraints à l’usage du fauteuil roulant vers l’âge de 10 ans, et décèdent d’insuffisance respiratoire ou cardiaque vers l’âge de 30 ans. Le chien GRMD (golden retriever muscular dystrophy) reproduit de manière fidèle la maladie humaine, dans un organisme de grande taille, pouvant être suivi sur le long terme. Il occupe donc une place pré-clinique immédiate dans le développement de thérapies pour la myopathie de Duchenne. Au cours d’une étude visant à décrire les anomalies de l’électrocardiogramme des chiens GRMD à l’aide d’enregistrements holter réalisés au cours d’un suivi longitudinal de plusieurs années, la proximité des anomalies rencontrées chez le chien et chez l’Homme, tant dans leur nature que dans la séquence de leur survenue, a pu être démontrée. Cependant, une anomalie, encore jamais investiguée chez les patients, a été identifiée et est celle qui survient le plus précocement chez le chien et permet de prédire, plusieurs mois auparavant, l’atteinte fonctionnelle cardiaque ultérieure. Cette même anomalie a été relevée dans plusieurs études chez l’Homme, dans des contextes pathologiques divers, comme un marqueur de mauvais pronostic très robuste. L’origine de cette anomalie est cependant mal comprise, mais plusieurs hypothèses sont avancées. Ce projet a pour objectif de mieux comprendre l’origine de cette anomalie chez le chien GRMD en ciblant par voie pharmacologique les différents acteurs possiblement impliqués dans sa survenue. Cela permettra de mieux comprendre cette anomalie électrocardiographique très précoce et prédictive de la dégradation de la fonction cardiaque et de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet permettront de mieux comprendre l’origine de cette altération électrocardiographique chez le chien GRMD, et plus largement de contribuer à la compréhension de l’origine de la puissance générée dans les très basses fréquences en variabilité de fréquence cardiaque. Cette anomalie survenant précocement dans le cours de la maladie, et semblant liée à la dégradation ultérieure de la fonction cardiaque, comprendre son origine permettra éventuellement d’identifier des cibles thérapeutiques permettant de retarder la survenue de la dysfonction cardiaque chez les chiens GRMD et a fortiori chez les patients atteints de myopathie de Duchenne.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ce projet, les seuls gestes invasifs effectués sur les animaux seront des prises de sang (9 prélèvements), effectués sur animaux vigiles, en prenant soin d’effectuer une contention la plus douce possible, de prendre le temps de rassurer les animaux, d’effectuer un prélèvement rapide (durée du prélèvement en lui-même = moins d’une minute) et indolore, et de récompenser les animaux après chaque prélèvement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les 3 molécules testées sont des molécules utilisées chez le chien, pour lesquelles les doses sont bien connues ainsi que les potentiels effets secondaires. Ces derniers seront principalement à surveiller pour ce qui concerne le donneur de NO (trinitrine). Une baisse importante de la pression artérielle pourrait être observée chez les animaux en cours de traitement. Afin d’éviter tout incident grave lié à une hypotension, les chiens seront surveillés de très près durant les premières heures de traitement, et leur pression artérielle (brassard) sera mesurée toutes les heures, la fréquence de ces mesures sera augmentée en cas de chute de plus de 20 %. Si la pression artérielle chute en dessous de 100 mm Hg, le patch de trinitrine sera immédiatement retiré. Le retrait des électrodes adhésives utilisées pour l’ECG pouvant être douloureux pour la peau, un anti-adhésif sera préalablement appliqué.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les chiens sains utilisés dans ce projet seront mis à l’adoption à l’issue du projet. Les chiens GRMD pourront être réutilisés dans un autre projet compatible, sous réserve de l’accord du vétérinaire désigné.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’anomalie de l’électrocardiogramme étudiée dans ce projet ne pourrait pas être modélisée in vitro/ex vivo. En effet, il s’agit de mesurer la modulation de fluctuations des intervalles entre pulsations cardiaques, celle-ci étant sous le contrôle de facteurs multiples hormonaux, neurovégétatifs, vasculaires qui ne peuvent donc être étudiés autrement que dans un organisme vivant. L’anomalie que nous cherchons à comprendre ayant été identifiée chez les chiens GRMD, ce projet sera donc conduit chez ces animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Grâce à la variabilité connue de l’indice étudié chez les chiens GRMD, nous avons pu déterminer que 6 chiens seraient nécessaires et suffisants pour démontrer une augmentation de cet indice à une valeur intermédiaire entre celle mesurée chez les chiens GRMD non traités et celle observée chez des chiens sains du même âge. Dans un souci de réduction, les 6 chiens GRMD inclus dans ce projet seront réutilisés d’un projet précédent, sous réserve de l’accord du vétérinaire désigné, et/ou pourront être réutilisés dans un autre projet après celui-ci. De plus, les chiens sains ne seront inclus que si les données obtenues chez les chiens GRMD ne vont pas dans le sens de celles attendues au vu des données bibliographiques disponibles sur des chiens sains. Dans ce cas les chiens sains seront inclus afin de vérifier les données obtenues dans les conditions expérimentales de l’étude, sur des chiens sains de la même souche que les chiens GRMD.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ce projet, nous aurons recours à un enregistrement de l’ECG non invasif (électrodes adhésives de surface), et de type holter, permettant au chien de mener une vie normale tout en permettant l’enregistrement continu de son électrocardiogramme. Cela permet une réduction du stress et une meilleure représentativité des données obtenues par rapport à un enregistrement ponctuel. Par ailleurs, les trois molécules dont nous testerons l’effet seront administrées de manière également non invasive, soit par voie orale dans une friandise, soit par diffusion continue à l’aide de patches. Les prises de sang seront effectuées par des personnels formés à la fois au geste technique et aux méthodes de réduction du stress des animaux pendant un geste médical. Les animaux seront récompensés (voix, caresses et friandise) après chaque prélèvement. Sur le plan de l’hébergement, les chiens sont hébergés en petits groupes sociaux compatibles, sur litière, et ont à leur disposition des plateformes, lieux de couchage et jouets. Ils bénéficient de sorties quotidiennes 7j/7 en groupes plus larges et d’interactions quotidiennes avec l’Homme. Leur état clinique est étroitement surveillé : pesée et prise de température quotidienne et présence d’un vétérinaire 7j/7.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le chien GRMD est le modèle de DMD présentant la plus grande pertinence translationnelle. En effet, il mime la maladie humaine de manière beaucoup plus fidèle que ne le fait le modèle murin, dans un organisme de grande taille, et permet donc de modéliser au plus près, au stade préclinique, les enjeux qui seront rencontrés dans les essais cliniques chez les patients. Dans le cadre de ce projet plus précisément, le fait de travailler sur les chiens permet de se placer dans le seul modèle animal qui reproduit de manière fidèle les anomalies électrocardiographiques décrites chez les patients DMD. Les chiens inclus dans cette étude devront être d’âge supérieur à 6 mois afin que les anomalies électrocardiographiques étudiées soient clairement présentes, et également que leur poids corporel soit compatible avec les dispositifs d’administraton utilisés (patches notamment), mais inférieur à 24 mois afin de ne pas être dans une situation d’insuffisance cardiaque.