Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-913609)
3069 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Une neurotoxine leur est injectée dans le cerveau par chirurgie stéréotaxique pour reproduire un comportement de type narcoleptique, puis leur activité est enregistrée en isolement individuel pendant 48 heures avant la chirurgie et 21 jours après, avant l’administration quotidienne d’un candidat médicament pendant 23 jours. Le porteur indique que la chirurgie peut provoquer douleur, perte de poids et posture voûtée, et que les rats sont tués pour prélever leur cerveau. Il affirme qu’aucune méthode alternative ne permet d’évaluer le cycle circadien dans la narcolepsie et que le recours à l’animal est ‘nécessaire’.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La narcolepsie est une maladie chronique rare et non curable survenant le plus souvent dans l’enfance et l’adolescence. Ce trouble du sommeil est caractérisé par un sommeil nocturne de qualité médiocre, une somnolence diurne excessive et des endormissements irrépressibles pouvant survenir à tout moment de la journée, même en pleine activité, généralement avec des épisodes soudains et passagers de faiblesse musculaire. Des études ont montré qu’une injection d’une neurotoxine dans le cerveau, chez le rat, induisait un comportement de sommeil de type narcoleptique. Le rat est un animal nocturne présentant une activité locomotrice qui est 4 à 5 fois plus élevée pendant la phase nocturne que pendant la phase diurne. L’activité circadienne est donc un indice fiable du cycle de sommeil/éveil. De ce fait, une diminution de l’activité durant la phase nocturne est un indicateur d’une augmentation du sommeil c’est-à-dire d’un comportement de sommeil de type narcoleptique. L’objectif de ce projet est (1) d’examiner si une injection bilatérale d’une neurotoxine dans le cerveau induit un comportement de sommeil de type narcoleptique chez le rat et (2) dans le cas où l’injection de la neurotoxine entraîne une perturbation de l’activité circadienne pendant la phase nocturne, d’examiner l’efficacité de candidats médicaments sur ces perturbations préalablement observées. Actuellement, aucun traitement curatif n’existe. Il subsiste cependant la possibilité de traitements médicamenteux pour traiter par exemple la somnolence diurne excessive. Cependant, ces traitements ne traitent pas la cause mais seulement les symptômes et ils sont de plus inconstamment efficaces et parfois associés à des effets secondaires. Ce modèle est donc pertinent pour le développement de cibles thérapeutiques pouvant améliorer la qualité de vie des patients atteints de narcolepsie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La narcolepsie est une maladie neurologique chronique rare, débutant le plus souvent dans l’enfance et l’adolescence et provoqué par une perte des neurones synthétisant la protéine hypocrétine. Elle se caractérise par un sommeil nocturne de qualité médiocre, d’une somnolence diurne excessive et des endormissements irrépressibles pouvant survenir à tout moment de la journée, même en pleine activité, généralement avec des épisodes soudains et passagers de faiblesse musculaire (cataplexie). Il existe actuellement peu de médicaments pour améliorer les symptômes de la narcolepsie. De plus, les traitements ne traitent pas la cause mais seulement les symptômes et ils sont de plus inconstamment efficaces et parfois associés à des effets secondaires. Ainsi ce modèle est pertinent pour le développement de cibles thérapeutiques pouvant améliorer la qualité de vie des patients atteints de narcolepsie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1- Avant l’injection bilatérale dans le cerveau, le rythme circadien des animaux est étudié de façon individuelle, dans un test de comportement moteur/exploratoire, pendant 48 heures. 2- Les animaux sont soumis à une intervention chirurgicale (injection d’une neurotoxine dans le cerveau) qui dure dans sa totalité environ une heure (de l’anesthésie jusqu’au réveil). 3- Après l’injection bilatérale de la neurotoxine dans le cerveau, le rythme circadien est étudié sur chaque animal de façon individuelle dans un test de comportement moteur/exploratoire, pendant 21 jours consécutifs. 4- L’effet d’un candidat médicament sur la perturbation de l’activité circadienne induite par l’injection bilatérale de la neurotoxine dans le cerveau est étudié. Selon le groupe, les animaux reçoivent une administration par jour soit d’une solution saline soit du candidat médicament (durée totale du traitement 23 jours – durée du geste moins d’une minute). 5- A la fin de l’expérience, les animaux sont mis à mort. Cet acte est réalisé sous anesthésie générale profonde (soit anesthésie gazeuse soit anesthésie par injection).Puis le cerveau de l’animal est prélevé post-mortem et des coupes histologiques sont réalisées sur le cerveau pour des analyses immunohistochimiques. Dans sa totalité, l’intervention dure en moyenne 40 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
(1) Chirurgie : l’injection bilatérale stéréotaxique d’une neurotoxine dans le cerveau. Le type de douleur attendue est uniquement de la douleur lié à la chirurgie stéréotaxique. En cas de douleurs, on remarquera chez l’animal : la présence de porphyrine (pigment rouge autour des yeux et du nez), une diminution des mouvements, une perte de poids et une posture voutée ; (2) Administration de candidats médicaments. Lors de l’administration d’une nouvelle molécule, différents effets indésirables peuvent être observés tels que : l’inconfort dû à l’injection, une diminution ou une augmentation de l’activité. De par notre expérience, les effets indésirables sont rares car la toxicité des candidats médicaments est généralement testée en amont avec des doses croissantes de la molécule ; et (3) L’isolement des animaux. Avant l’injection bilatéral, dans le cerveau, le rythme circadien est étudié sur chaque animal de façon individuelle (un animal par enceinte) dans un test de comportement moteur/exploratoire, pendant 48h. Après l’injection bilatérale de la neurotoxine, dans le cerveau, le rythme circadien est étudié sur chaque animal de façon individuel (un animal par enceinte) dans un test de comportement moteur/exploratoire, pendant 21 jours consécutifs.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de l’expérience, les animaux sont mis à mort. Cet acte est réalisé sous anesthésie générale (soit anesthésie gazeuse, soit anesthésie par injection). Le cerveau de l’animal est ensuite prélevé post-mortem et des coupes histologiques sont réalisées sur le cerveau pour des analyses immunohistochimiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude du comportement animal est une étape essentielle dans le développement des médicaments actifs sur le système nerveux. L’effet de molécules sur le comportement est la conséquence de leur action au niveau de l’ensemble de l’organisme et en particulier sur le système nerveux. La mise en évidence de ces effets est réalisée sur un organisme vivant entier. Pour être valide, un modèle alternatif devrait prendre en compte l’ensemble des phénomènes pharmacologiques, biochimiques et physiologiques qui ont lieu chez l’animal. A ce jour, aucun test in vitro ou modèle informatique ne permet de rendre compte de l’ensemble de ces phénomènes et en particulier ceux qui conditionnent le comportement. Les tests utilisés pour les études comportementales ne peuvent donc pas être remplacés par des méthodes alternatives. Pour le présent projet : il n’existe aucune méthode alternative permettant d’évaluer le cycle circadien dans la narcolepsie. Le recours à l’animal de laboratoire s’avère donc nécessaire.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre total d’animaux utilisés pour une étude est fonction du nombre de groupes et du nombre d’animaux par groupe nécessaire pour l’obtention de résultats statistiquement exploitables ; ceci afin d’éviter de multiplier les expériences. Etant donné la variabilité probable, 11 animaux par groupe au maximum sont prévus dans ce projet pour une analyse pertinente et une comparaison statistique fiable – tout en prenant en compte le bien-être animal. Cet effectif correspond généralement à ce qui est classiquement utilisé en expérimentation animale. Pour chacune des étapes, des tests statistiques seront réalisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous portons une attention particulière au raffinement des conditions d’hébergement (enrichissement du milieu, soin aux animaux) et d’expérimentation (méthode de manipulation, durée du test), afin d’assurer à nos animaux des conditions de vie les meilleures possibles. Toutes les expériences sont réalisées après une période d’acclimatation de 14 jours. Les animaux sont hébergés par deux dans des cages transparentes de type III contenant de la litière et des enrichissements (matériel de nidification : sizzle dri kraft et brique de peuplier) afin de réduire le stress. Ils sont quotidiennement observés par des techniciens/ingénieurs formés et attentifs. Les soins pré et post opératoires sont les suivants : (1) Trente minutes avant l’acte chirurgical, les animaux reçoivent une administration sous-cutanée d’un analgésique puis ils sont anesthésiés (anesthésie gazeuse) ; (2) Durant l’acte chirurgical, les animaux ont un soutien thermique (couverture chauffante) de façon à éviter l’hypothermie et du gel oculaire stérile est également déposé sur les yeux des animaux, formant une couche protectrice, une humidification et une lubrification de la surface cornéenne de l’œil et (3) juste après la chirurgie, les animaux reçoivent une administration sous-cutanée d’un anti-inflammatoire et une administration sous-cutanée d’une solution saline (1ml). Une coupelle contenant du « Gel Diet Energy » mélangé à de la nourriture mouillée est déposée sur le sol de la cage pour stimuler l’appétit et la mobilité gastro-intestinale de l’animal. La cage d’hébergement est placée sur une plaque chauffante jusqu’au réveil de l’animal. Par ailleurs, lors des soins post- opératoires, les animaux reçoivent une administration sous-cutanée d’un anti-inflammatoire pendant 2 à 5 jours (selon leur état général), comme indiqué dans la formation réglementaire en chirurgie expérimentale, pour garantir le bien-être animal. Ici, le type de douleur attendue est uniquement de la douleur lié à la chirurgie stéréotaxique. Les animaux sont également pesés et leur état général est évalué durant toute la durée de l’expérience, selon notre grille de surveillance, pour détecter tous signes éventuels de douleurs. De ce fait, si un animal atteint à un moment donné de l’expérience un de ces points limites définis, il sera immédiatement mis à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le répertoire comportemental des rongeurs correspond aux domaines de recherche abordés, contrairement à des espèces présentant un système nerveux central moins développé. Par ailleurs, le rat est le modèle le plus courant en première intention pour évaluer les effets de candidats médicaments et les données obtenues permettent de calculer facilement les doses administrables à l’homme prévues dans le cadre de premiers essais cliniques nécessaires au développement de nouveaux médicaments. Dans le cas de ce projet, la proximité clinique entre le modèle animal et la maladie humaine fait de celui-ci le modèle le plus fiable pour étudier l’effet des traitements sur cette maladie dans toute sa complexité. 5 semaines au moment de la chirurgie. Dans ce projet, seuls des animaux adultes seront utilisés car il n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.