Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-939598)
Le choc, la détresse cardio-respiratoire et les troubles de la thermorégulation servent ici de critères de point limite, et une partie des animaux les atteindra assez tôt pour être tuée avant terme. 4 440 souris et 4 140 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, 2 360 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré et 6 220 un niveau sévère. Un cathéter veineux leur est posé sous anesthésie, puis vient un gavage d’un agent toxique pour le foie deux à trois fois par semaine pendant dix semaines pour installer une cirrhose, avant une injection qui déclenche la défaillance hépatique aiguë. Le porteur écrit vouloir « reproduire une gravité qui sera jugée sévère » tout en maintenant les animaux dans un état qu’il estime acceptable, et renvoie au conditionnel les solutions thérapeutiques qu’il espère proposer aux patients.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La défaillance hépatique aigue ou acute-on-chronic liver failure (ACLF) est un syndrome fulminant qui survient de manière aiguë, chez des patients qui souffrent d’une maladie hépatique chronique qui peut avoir différentes origines (virales,métabolique, ou médicamenteuse). La défaillance aigue généralement en raison d’un événement précipitant, et qui évolue rapidement vers une défaillance de multiples organes Elle survient chez environ 30% des patients hospitalisés atteints de cirrhose et est associée à un taux de mortalité à 28 jours qui varie entre 20% et 70% selon le grade de l’ACLF. L’objectif de ce projet est d’instrumentaliser des voies veineuses chez le rongeur et de les utiliser dans nos modèles pré établis pour évaluer l’efficacité de produits nouveaux. Nous sommes effectivement contraints à effctuer des administrations soit en bolus unique, en admnistration répétées ou perfusions lentes, des composés que nous étudions. Les modèles intrumentés par un cathéter posé en voie veineuse ( dits cathétérisés) seront employés dans des modèles que nous avons déjà développés (modèles d’infammation aigue au LPS, de stress oxydatif à l’acétaminophène ou au pyrazole, ou d’alcoolisation massive produisant une translocation bactérienne ) sur des animaux sains,ou dejà atteints d’une maladie hépatique. dans le traitement des patients qui subissent cet évènement aigu.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors d’épisodes ACLF, il est nécessaire de prendre en charge les patients pour les défaillances multiples le plus précocement possible pour préserver le capital hépatocytaire qui subsiste, et qui peut se révéler être vital lors de la survenue d’un second épisode d’ACLF Aujourd’hui les traitements employés agissent sur les symptômes tels que la pression portale, l’infection, l’hémorragie digestive ou le syndrome hépato-rénal à l’aide de corticoïdes par exemple de manière à préserver les chances d’éligibilité à la transplantation. Les solutions thérapeutiques que nous espérons proposer visent à agir simultanément sur les différentes voies qui sont à l’origine des défaillances multiples donc sur les mécanismes à l’origine des effets fulminants observés. (Infection, inflammation, immunité et métabolisme). A ces bénéfices attendus lors du déroulement de nos projets, nous avons ajouté la voie veineuse d’administration des composé étudiés qui reflète davantage la situation majoritairement vécue en clinique humaine
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Selon les procédures concernées, les gestes techniques pratiqués pourront être un peu différents : • Pour les opérations chirurgicales de pose du cathéter, les animaux seront anesthésiés au masque (anesthésie volatile au gaz) et ils recevront successivement : • 1 injection unique avant l’opération d’un médicament anti-douleur (=analgésique) • 1 injection de solution physiologique qui prévient la déshydratation fréquente lors de la chirurgie • 1 aspersion locale de médicament anti-douleur à l’emplacement de l’incision. • 3 injections par jour d’un médicament anti-douleur au cours des 3 jours qui suivent l’opération. • Pour les phases d’induction de la cirrhose hépatique Les animaux qui recevront par gavages un agent chimique toxique pour le foie (2 fois par semaine à 2mL/kg pour les rats et 3 fois par semaine pour les souris), pendant 10 semaines successives. Chaque manipulation de l’animal dure environ 15 secondes. Les animaux subiront un prélèvement sanguin sous anesthésie volatile (prélèvement intermédiaire et final ; la durée totale de chaque prélèvement dure environ 2 minutes. • Pour la phase de déclenchement de la défaillance hépatique Les animaux recevront une injection intrapéritonéale à 5mL/kg pour les rats et 10mL/kg pour les souris. Durée du geste y compris contention est de15 secondes • Pour les études pharmacocinétiques Les animaux subiront des micro-prélèvements intermédiaires au niveau du cathéter sans introduction d’aiguille en conditions vigiles au nombre de 6 pour les rats et 3 pour les souris. Durée y compris la contention de l’animal 15 secondes Les animaux subiront des prélèvements terminaux sous anesthésie gazeuse. Durée y compris l’anesthésie : 2 minutes
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La défaillance hépatique aigue du patient cirrhotique représente un évènement grave, sa survie est engagée. Le modèle d’étude développé chez la souris ou le rat présente manifestement des signes cliniques d’inconfort. On s’attend à observer des animaux en état de choc et de détresse cardio-respiratoire, avec des épisodes de troubles de la régulation de la température corporelle. Les effets cités sont observés de manière plus ou moins prononcée, ces signes constituent les critères d’atteinte des points limites. Certains animaux présenteront ces symptômes à des stades qui nécessiteront un point d’arrêt anticipé. Pour évaluer les effets de nos composés, nous nous fixons comme objectif de reproduire une gravité qui sera jugée sévère mais qui permette de maintenir des animaux dans un état acceptable du point de vue éthique et conservant toute pertinence scientifique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort car il est indispensable de recueillir les organes en vue d’analyses d’expression de gènes ( transcriptomique) , ou de proteine ( histologie)
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La possibilité de disposer d’un modèle animal qui permet d’évaluer les effets des nouveaux composés sur tous les aspects d’une pathologie présente chez l’homme constitue une étape clé dans la lutte contre ces maladies et font de nos modèles des outils translationnels très pertinents. Bien qu’une première phase de sélection des meilleurs composés soit effectuée sur des modèles acellulaires ou cellulaires, contribuant ainsi à l’utilisation de méthodes alternatives visant à remplacer partiellement l’utilisation des animaux comme nous le rappelle la règle des 3R’s, l’évaluation finale du potentiel thérapeutique des produits dans des modèles animaux reste cependant nécessaire. Le recours à l’emploi d’un animal vivant permet d’évaluer la réelle efficacité des composés dans un système biologique complexe et «global », capable de métaboliser les pricipes actifs donc de déceler les effets secondaires, capable d’activer toutes les voies de signalisation qui participent à la caractérisation de ce modèle. Son remplacement à ce stade du projet scientifique (phase pré clinique) n’est pas envisageable dans une système biologique isolé ou cellulaire qui quelque soit sa nature ne pourra apporter tous les enseignements issus de l’expérimentation in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La stratégie de réduction consiste à ne réaliser que les essais avec les composés les plus prometteurs ayant satisfait aux étapes de sélection préliminaires in vitro. La réduction du nombre d’animaux est motivée par la longueur/lourdeur des procédures expérimentales, cela nous a conduit lors d’essais pilotes ou préliminaires de cibler le juste nombre d’individus nécessaires à l’obtention de résultats pertinents. Les paramètres que nous étudions in vivo (bio marqueurs, induction/répression de gènes, effets histologiques etc) doivent être pertinents. Nous écartons les paramètres peu représentatifs et peu discriminants statistiquement qui nécessiteraient des effectifs trop importants. Nous disposons de données expérimentales ou publiées dans la littérature sur les paramètres biologiques ou biomarqueurs les plus pertinents et « robustes ». Des approches statistiques permettent d’affiner les effectifs et donc de réduire les nombres d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats sont hébergés par paires ou trios, les souris peuvent être gardées en groupes sociaux plus importants (5 ou 6 par cage). L’enrichissement du milieu est systématisé par l’apport de dispositifs permettant aux animaux de ronger (blocs ou billes des bois), un apport de coton compressé permet de maintenir l’instinct de création du nid, des tunnels en polycarbonate transparent teintés en rouge sont placés dans les cages pour apporter un espace simulant la dissimulation et favorisant le maintien de l’instinct grégaire des rats. Nous avons opté pour la pose de cathéters qui offrent un accès à l’aide d’un bouton métallique bouché par un obturateur aimanté qui présente l’avantage de pouvoir faire cohabiter les animaux dans une même cage sans crainte d’arrachage du cathéter par les congénères, cela constitue une amélioration significative du bien-être des animaux. L’établissement de points limites dans ce modèle expérimental de défaillance hépatique nous permet d’écarter tout individu susceptible de subir un inconfort trop important ou de la douleur. Bien conscient que nous développons dans ce projet des modèles sévères, nous nous efforçons d’avoir recours à des moyens analgésiques adaptés et non confondants. La pathologie et les mécanismes qui la déclenchent sont en partie connus, l’emballement inflammatoire en est une composante, le recours à des moyens de lutte contre la douleur peut introduire un biais expérimental ; une étape de validation s’impose pour chaque situation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La littérature scientifique, est riche sur la cirrhose du foie, les espèces employées à ce stade de la recherche sont les rongeurs qui sont de bons répondeurs aux stimuli métaboliques, et constituent modèles et des moyens vivants de valider l’efficacité d’une nouvelle molécule dans le traitement de la pathologie étudiée. Les méthodes chirurgicales de pose de cathéters chez les souris et rats sont parfaitement décrites et idéalement adaptées à l’utilisation de ces espèces dans ce projet. Les rats sont de jeunes adultes de 6 à 7 semaines d’âge, les souris sont-elles âgées de 8 à 10 semaines , elle ont alors un poids qui permettent une manipulation plus aisée ( environ 25gr)