Insulinorésistance associée à la dépression : une étude expérimentale sur un modèle murin de stress chronique léger imprédictible.

Les personnes qui souffrent de dépression majeure présentent un risque plus important de maladies cardiovasculaires, d’obésité, et de diabète de type 2. La principale hypothèse expliquant ce risque plus élevé est la perturbation de l’action périphérique de l’une des hormones qui régule l’équilibre du glucose (sucre) dans le sang, à savoir l’insuline. On parle alors de résistance à l’insuline ou insulino-résistance. Cette résistance à l’insuline est fréquente chez les personnes qui souffrent de dépression. Comme autre hypothèse, certains scientifiques ont évoqué le rôle d’un système spécifique impliqué dans la modulation de l’activité des neurones : le système endocannabinoïde (SEC). Le SEC est constitué de molécules appelés ligands (on parle de cannabinoïdes), qui se fixent sur des récepteurs (CB1R et C2BR) et qui peuvent être (les ligands) détruites par d’autres molécules appelées enzymes spécifiques. Certains travaux de recherche ont montré qu’avec l’activation du SEC, on observe les mêmes perturbations (troubles) du métabolisme que l’on rencontre chez les personnes souffrant d’obésité et/ou de diabète. Par contre, les études qui ont évalué le SEC chez les personnes avec dépression (pour savoir s’il était hyperactivé ou l’inverse), ne sont pas tombées sur des conclusions similaires, même si la tendance penche vers une faible activité des récepteurs CB1R dans le cerveau des personnes avec dépression sévère. Au vu des éléments évoqués plus haut, étudier le SEC dans la dépression semble avoir un intérêt, pour déterminer si le SEC ne constitue pas une explication du risque plus élevé de maladies cardiovasculaires / métaboliques en cas de dépression majeure. Une étude de ce type nécessite de pouvoir induire une dépression chez des animaux de laboratoire, notamment des rongeurs, et l’une des méthodes validées dans ce sens est le stress chronique léger imprédictible (SCLI). Ainsi, nous envisageons un travail ayant pour objectif de d’induire une dépression chez des souris (par SCLI), et d’explorer les paramètres métaboliques en lien avec la résistance à l’insuline. Nous pourrons ensuite étudier et modifier l’activité du SEC chez les souris avec symptomatologie dépressive et résistance à l’insuline, tout en évaluant si cette modification du SEC a un effet bénéfique sur le plan métabolique. L’idée est de savoir si en situation de dépression avec troubles cardiométaboliques, une action sur le SEC peut avoir des bénéfices sur la santé cardiovasculaire

La dépression majeure (encore appelée dépression caractérisée), constitue un problème mondial de santé publique à travers sa morbidité (et le handicap psychique qu’il occasionne), mais également sa mortalité. Cette dernière est relative au suicide mais également aux évènements cardiovasculaires, eux-mêmes liés à des altérations cardiométaboliques ayant comme clé mécanistique la résistance à l’insuline. A l’heure actuelle, les éléments de physiopathologie qui associent l’insulino-résistance à la dépression ne sont pas totalement connus, ce qui pourrait expliquer l’absence de marqueurs biologiques spécifiques à l’association dépression – insulino-résistance. De plus, les axes actuels de prise en soin (pharmacologiques ou non) des perturbations cardiométaboliques (obésité, diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle) chez les patients avec dépression majeure semblent insuffisants. L’exploration du SEC sur un modèle murin de dépression, l’analyse de l’association entre les modifications du SEC et la résistance à l’insuline, ainsi que la modulation de ce système, pourraient contribuer à renforcer les connaissances actuelles sur le sujet. Un travail de cet ordre permettrait potentiellement de compléter les notions sur les mécanismes de l’insulino-résistance dans la dépression, mais également d’ouvrir des pistes de traitements pharmacologiques destinés à réduire le fardeau des pathologies cardiométaboliques. Ces traitements seraient des inhibiteurs de l’activité du SEC notamment en périphérie (bloqueurs sélectifs du CB1R) ou alors des activateurs du SEC (agonistes CB1R ou inhibiteurs des enzymes de dégradation du SEC), en fonction des perturbations du SEC qui seront retrouvées.

Pour chaque test de glycémie, un prélèvement sanguin sera effectué afin de doser la glycémie à l’aide d’un glucomètre. Ce type de prélèvement durera 3-4 secondes et aura lieu 14 fois par animal (2 x 7 prélèvements à 5 jours d’intervalle). Pour ces tests faisant intervenir une mesure de glycémie, un hébergement individuel de 6h préalable sera nécessaire pour effectuer un jeun. Les tests en eux-même dure 2h, l’hébergement individuel total sera de 8h. Pour les tests comportementaux, ceux-ci sont indispensable afin de pouvoir évaluer l’induction du syndrome dépressif. Aucun prélèvement ne sera effectué, la nuisance principale de ces tests étant l’isolement (30 minutes à 2h en fonction du test). Chaque test n’aura lieu qu’une seule fois.

Le présent travail a pour base l’induction d’une symptomatologie dépressive, à travers des stress répétés, d’intensité légère, de survenue aléatoire pour les animaux. Il est de ce fait possible voire probable que les animaux que nous enrôlerons présentent des manifestations comportementales telles qu’une perte d’envie, une diminution de l’appétit, une baisse d’énergie, une apathie, une diminution de l’élan vital. Dans le même sens, il subsiste un risque de déshydratation et de perte pondérale. Ainsi, l’état général des souris sera surveillé quotidiennement.

Les animaux sont mis à mort à la fin de la procédure afin de procéder aux analyses post-mortem et déterminer les mécanismes d’actions mis en jeux.

L’étude d’une pathologie a pour but d’en comprendre les mécanismes afin d’établir des stratégies thérapeutiques applicables à l’espèce humaine. Dans ce sens, dans le cadre de la recherche fondamentale, il paraît déterminant de choisir un modèle animal dont la physiologie et la physiopathologie sont le plus proche possible de celles de l’Homme. C’est le cas pour la souris, qui sur le plan neurobiologique et métabolique, présente de multiples similarités avec de l’Homme. De plus, cette espèce animale fait partie des espèces les plus étudiées dans la littérature scientifique, notamment en ce qui concerne les maladies mentales (dont la dépression et la schizophrénie), ce qui diminue le risque de duplication inutile de travaux et veille à réduire au mieux le nombre d’animaux utilisés. L’induction de la symptomatologie dépressive par stress chronique léger imprédictible sera réalisée chez des souris de douze semaines. Ce stade correspond à des souris jeunes adultes et est idéal pour induire tout type de conditionnement chez la souris puisque d’après la littérature, ce type d’expérimentation montre son efficacité maximale chez des animaux âgés de 12 à 20 semaines. Considérant une durée de stress de six semaines, les souris CUMS et non-CUMS seront âgées de 18 semaines à la fin de la procédure de SCLI. Les tests comportementaux inhérents à la vérification de la validité du modèle seront réalisés dans les deux semaines après chez toutes les souris, et les prélèvements finals à 20 semaines de vie. De façon pratique, nous travaillerons de façon successive sur des lots de quatre souris. En résumé (pour chaque lot de souris) > Souris sélectionnées à 10 semaines > Phase pré-SCLI de deux semaines > Souris âgées de 12 semaines au début du SCLI > Souris âgées de 18 semaines à la fin du SCLI et au début des tests comportementaux pour tous les animaux > Souris âgées de 20 semaines à la fin des tests comportementaux et mise à mort