Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-954838)
600 rats vont être utilisés dans des procédures menées sous anesthésie, les animaux étant tués avant tout réveil. Ils subissent une échographie de stress cardiaque après pose d’un cathéter, pour tester des candidats médicaments sur la fonction du cœur. Le porteur décrit une procédure sans douleur du fait de l’anesthésie générale continue. Il indique que le rat possède un système cardiaque proche de l’humain et sert de modèle courant pour ces études précliniques.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’échographie cardiaque est un examen permettant une analyse précise de la fonction cardiaque et des dimensions des différentes cavités du cœur. Elle est indiquée dans la majorité des maladies cardiaques, pour le diagnostic lors d’apparition de douleurs thoraciques par exemple, mais aussi pour le suivi d’une maladie cardiaque suite à un infarctus ou pour l’évaluation de la fonction cardiaque lors d’une insuffisance cardiaque. La meilleure compréhension des maladies cardiaques a permis de développer de nouvelles classes de médicaments qui ont pour but de diminuer la réponse du cœur à un stress aigu, tel que l’infarctus, et qui vont ainsi le préserver de l’apparition de lésions futures conduisant à l’insuffisance cardiaque. Ces médicaments vont notamment limiter la contractilité du cœur (effet inotrope) ou l’accélération de la fréquence cardiaque (effet chronotrope). L’examen de référence pour étudier ces effets est appelé échographie de stress. Elle a pour but d’évaluer la fonction contractile du ventricule gauche et la fréquence cardiaque en situation de repos et durant une stimulation artificielle du cœur. Un composé induisant un stress cardiaque, l’isoprotérénol, la dobutamine ou la norépinéphrine, est administré dans une veine par perfusion et va donc stimuler les effets inotropes et chronotropes du cœur. Le médicament à tester est alors administré en amont ou conjointement au composé stressant et l’échographie va permettre d’évaluer la capacité de ce médicament à limiter le stress induit. Ainsi, le recours à cette échographie de stress va permettre de tester les effets cardiaques bénéfiques des candidats médicaments. Elle permettra également de valider les doses présentant la meilleure efficacité pour limiter le stress cardiaque. Ultimement, ces validations permettent d’améliorer la connaissance des candidats médicaments avant de les tester sur les modèles d’études plus complexes (infarctus) et chroniques (insuffisance cardiaque).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les intérêts d’avoir recours à l’échographie de stress sont multiples : dans un premier temps, c’est un acte simple qui permet de valider l’efficacité d’un candidat médicament sur la contractilité du ventricule gauche et la fréquence cardiaque avant l’utilisation de modèles plus complexes tels que des modèles d’infarctus ou d’insuffisance cardiaque. En cas d’absence d’efficacité, cela permet de réduire drastiquement le nombre d’animaux utilisés dans ces modèles. Ensuite, le recours à l’échographie permet d’améliorer de manière significative le raffinement. En effet, l’échographie est une technique d’imagerie non invasive, de courte durée (environ 30 min dans le cadre de ce projet). Enfin, l’utilisation de l’échographie de stress permet de tester l’effet dose-réponse d’un candidat médicament et donc de déterminer la dose présentant la plus grande efficacité. Cela permet ainsi de maximiser les tests d’efficacités sur des modèles chroniques et/ou des modèles plus complexes. Ainsi, bien que les modèles d’infarctus ou d’insuffisances cardiaques demeurent les modèles de références pour étudier l’évolution des pathologies ischémiques cardiaques, l’échographie de stress représente une alternative fiable aux stades précoces des tests d’efficacités de candidats médicaments sur la fonction cardiaque.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de ce projet, l’induction du stress et les traitements avec les candidats médicaments se feront par des voies d’administrations uniques nécessitant une anesthésie générale gazeuse et l’usage dans certains cas d’aiguilles (sous-cutanée, intra-veineuse). L’évaluation de l’efficacité des nouveaux traitements se fera lors d’une procédure effectuée sous anesthésie générale gazeuse à l’issue de laquelle l’animal inconscient sera mis à mort. La préparation de l’animal, qui comprend l’anesthésie gazeuse (isoflurane) + l’administration de lidocaïne (SC)+ la tonte de l’animal + la mise en place de la sonde rectale de température durera 10 min. Ensuite, la mise en place du cathéter durera 10 min. L’échographie basale 1 min et la perfusion du composé stressant 5 min, durant lesquelles seront réalisées des échographies toutes les minutes. Enfin, les animaux anesthésiés seront mis à mort par un administration intracardiaque (1 min). Ainsi la procédure dans sa totalité durera environ 30 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de la procédure, les animaux sont anesthésiés par anesthésie gazeuse (isoflurane) qui peut être génératrice de stress lors de l’induction. La procédure expérimentale n’entraine pas d’effets indésirables chez les animaux, du fait du déroulement sous anesthésie générale. De plus, la procédure étant classée sans réveil, les animaux seront mis à mort sans réveil préalable. Le stress cardiaque sert à reproduire une épreuve d’effort chez l’animal et n’entraine pas de douleurs.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à l’issue de la procédure
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
De nombreuses études expérimentales sur les maladies cardiaques, tels que l’infarctus et l’insuffisance cardiaque, utilisent les rats. En effet, cette espèce possède un système cardiaque similaire à celui de l’Homme et l’ensemble des paramètres étudiés est identique à celui mesuré chez le patient humain. Néanmoins, malgré leurs efficacités prouvées pour le développement de nouvelles thérapeutiques, ces études sont complexes et chroniques. L’utilisation de l’échographie de stress permet de développer et de tester de nombreux candidats médicaments en amont de ce type de modèles. En effet, cette procédure va permettre de tester l’effet de nombreux candidats médicaments sur la fonction cardiaque. L’utilisation du modèle animal in-vivo est nécessaire dans ce projet car le but recherché est d’étudier l’effet spécifique d’une molécule au niveau cardiaque suite à une administration dans le système sanguin, tel que classiquement décrit lors de la prise en charge des maladies cardiovasculaires comme l’infarctus. La souche de rat choisie lors de la procédure dépend exclusivement de la demande des laboratoires pharmaceutiques. Elle correspond à celle préalablement sélectionnée pour les données pharmacologiques et sur laquelle est présente l’expression de la cible thérapeutique. L’objectif du projet étant d’obtenir une preuve de concept d’efficacité de ces nouveaux composés in vivo, l’utilisation de rats est nécessaire afin d’évaluer l’effet sur un organe entier et les conséquences fonctionnelles (fonction cardiaque, fréquence cardiaque).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les données préalables obtenues sur ce modèle ont permis d’établir les effectifs d’une série expérimentale à 40 animaux répartis en 5 groupes de 8 animaux. Le nombre d’animaux par groupe a pu être fixé à 8 sur la base de notre expérience passée et de nos données antérieures sur ce modèle ainsi que sur le retour d’expérience des responsables de projet. En effet, chaque animal étant son propre contrôle grâce à l’échographie basale (avant la perfusion du composé stressant), nombre d’animaux utilisé pour chaque série expérimentale est considérablement réduit. L’étude d’efficacité d’un composé constitue une série expérimentale. A raison de 15 séries expérimentales réparties sur 5 ans, le nombre total d’animaux pour ce projet est de 600. L’analyse des données, sera effectuée en aveugle (sans connaissance des groupes) par une seule personne pour éviter tout biais dans l’évaluation de la fonction cardiaque. Les données obtenues seront soumises à des tests statistiques adéquats (non paramétriques). Des t-tests et/ou des ANOVA une voie seront réalisés entre les différents groupes afin d’évaluer l’efficacité du composé testé aux différents temps de l’infusion.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés pendant leur durée d’acclimatation dans des cages aux dimensions conformes aux recommandations en vigueur et ceci jusqu’au protocole sans réveil. Des enrichissements multiples sont placés dans les cages. À réception, les animaux sont collectivement hébergés (3 ou 2 rats par cage selon le poids). L’eau et la nourriture sont données ad libitum et les animaux ont accès à différents types d’enrichissements (cubes de bois, rouleaux de carton). Lors de la procédure, les animaux sont profondément anesthésiés par anesthésie gazeuse (isoflurane) et ventilés à l’aide d’air enrichi en oxygène afin de prévenir une désaturation artérielle en oxygène. La température corporelle est également finement contrôlée à l’aide d’une sonde rectale reliée à un tapis chauffant. Une analgésie locale est réalisée avant la pose des cathéters veineux. La procédure expérimentale n’entraine pas d’effets indésirables chez les animaux, du fait du déroulement sous anesthésie générale profonde. Le stress cardiaque induit pour l’échographie de stress sert à reproduire une épreuve d’effort chez l’animal et n’entraine pas de douleurs.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un grand nombre d’études expérimentales portant sur l’étude des pathologies cardiaques sont menées sur le rat. En effet, le rat possède un système cardiovasculaire proche de l’Homme et développe des lésions cardiaques reproductibles ce qui en font un modèles de choix dans les études d’efficacités précliniques. Des rats mâles ou femelles en croissance (à partir de 6 semaines) au moment de leur arrivée en acclimatation sont utilisés. Le choix du stade de développement est basé sur l’usage couramment référencé dans la bibliographie, le retour d’expérience et une sensibilité accrue des animaux trop âgés à l’échographie de stress, qui pourrait entrainer une réponse au stress trop intense et risquerait de masquer les effets du candidat médicament. En tant que prestataire, le choix de la souche pour chaque série expérimentale se fera en accord avec le sponsor.