Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-968115)
6 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal reçoit une injection intraveineuse ou intrathécale d’un vecteur AAV et subit cinq à huit prélèvements de sang et de liquide céphalo-rachidien sous anesthésie, sur une période allant jusqu’à neuf mois, pour préparer un essai de thérapie génique chez des enfants atteints de leucodystrophie métachromatique. Le porteur indique des risques anesthésiques, infectieux et de fuite de liquide céphalo-rachidien. Les macaques sont euthanasiés en fin de projet pour prélever le cerveau, la moelle épinière et les organes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les vecteurs AAV sont parmi les vecteurs les plus efficaces pour transporter et intégrer des gènes d’intérêt dans des parties précises du système nerveux central, en particulier, le cerveau . Les AAV constituent une voie de thérapie pour des maladies neurodégénératives, notamment la leucodystrophie métachromatique. Le but de cette étude est de valider la capacité de transduction du vecteur AAVPHP.eB ARSA apres administration intraveineuse ou intrathecale chez le primate non humain, afin de realiser les étapes préclinique (efficacité et tolérance) et de de supporter le depot d’un CTA à l’agence du medicament en vue d’un essai clinique de phase I/II chez les enfants souffrants de leucodystrophie métachromatique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus de ce projet sont la validation de l’efficacité et de la tolérance de l’approche permettant les étapes precliniques chez le primate non humain, afin de supporter le depot d’un CTA à l’agence du medicament en vue d’un essai clinique de phase I/II chez les enfants souffrants de leucodystrophie métachromatique et de pouvoir ainsi proposer un traitement alors qu’aujourd’hui il n’existe que des soins palliatifs et les enfants decedent avant l’age de 4 ans.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Injections intraveineuse ou intrathécale et prelevement de sang et de liquide céphalo-rachidien. Toutes les procédures sont réalisées sur animaux anesthésié et sous analgésie. Il y a au total une procédure d’injection (IV ou IT) et 5 prelevements de sang et LCR si maintien pour 6 semaines ou 8 prelevements si maintien pour 9 mois. Toutes les anesthésies durent moins de 1h30.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les 3 effets indesirables possibles sont: – un risque anesthésique – un risque infectieux pour l’injection intrathécale – un risque de fuite de LCR – la formation d’hématomes lors des prises de sang
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Euthanasie à la fin du projet afin de collecter cerveau, moelle epiniere et organes peripheriques et fluides biologiques afin de valider la biodistribution, l’expression et la tolérance du produit thérapeutique
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les études in vitro possibles ont été effectuées en amont de ce projet, en particulier la démonstration de la fonctionnalité des AAV. L’objectif de ce projet ne permet pas d’envisager de méthode évitant ou remplaçant l’utilisation des animaux. En effet, le développement de cette approche thérapeutique chez l’Homme nécessite une étude de scale-up (efficacité, biodistribution, toxicité, etc) chez le gros animal (NHP). Ces étapes sont requises par l’ANSM pour toute demande d’autorisation d’étude clinique
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
2 animaux par dose et approche est le minimum statistique pour repondre à l’objectif du projet soit 6 animaux au total Le projet va nous permettre de realiser les marquages pour evaluer l’expression et le coverage des zones ciblées ainsi que determiner la biodistribution. Il n’y a pas de statistiques faites sur les marquages. Nous nous basons aussi sur des résultast préalables obtenus sur d’autres projets pour pouvoir limiter le nombre d’animaux necessaires.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures utilisées sont adaptées pour éviter tout inconfort de l’animal, les procédures sont réalisées par du personnel formé et experimenté notamment l’intrathécale réalisée par un neurochirurgien expert de la technique. qui a déja posé le meme catheter d’injection chez des bébés achondroplastes (nain) ayant un rétrécissement du canal lombaire. Enfin, le nombre d’anesthesie est minimisé en regroupant les procédures (prise de sang, ponction lombaire) au sein de la meme anesthesie. Les animaux sont hebergés en groupe. Les animaux auront un suivi quotidien par les techniciens du projet, un suivi de poids à chaque anesthesie, l’utilisation de buprecare pour les ponctions lombaires pour eviter tout inconfort et enfin des antibiotiques (amoxicilline) lors de l’intrathecale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La capacité des vecteurs AAV à pénétrer dans un organe donné et y faire exprimer un gène thérapeutique est dépendante de l’espèce. Dans les maladies que nous ciblons, il existe un modèle murin de la maladie, utilisé dans une première étape, déjà réalisée. Les organes du NHP en particulier le cerveau, se rapprochent le plus de celui chez l’homme en terme de structure anatomique et connectivité fonctionnelle. L’administration du vecteur dans un cerveau proche du cerveau humain permet de définir au mieux les paramètres du protocole clinique (nombre de sites, volumes, débit, nombre de particules). L’injection de vecteurs AAV chez le NHP est le seul moyen d’évaluer au mieux la faisabilité, l’efficacité et la tolérance d’une telle approche thérapeutique réalisée préalablement chez les rongeurs. NHP : macaques (1-10 ans) (2 à 12kg) Les mâles NHP atteignent la maturité sexuelle à 6 ans et les femelles à 4 ans, de plus le cerveau est bien formé à ces âges-là. Sachant que nous travaillons sur une pathologie qui apparaît dans l’enfance, nous realiserons nos procédure sur un cerveau formé et myelinisé et non pas avant l’âge d’un an.