Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-995431)
1 680 rongeurs, souris et rats, vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures menées sous anesthésie sans réveil pour 1 275 d’entre eux et impliquant un niveau de souffrance léger pour 405. Anesthésiés, ils reçoivent l’injection d’un médicament radiopharmaceutique puis sont tués pour le prélèvement de leurs organes, afin de contrôler la biodistribution de chaque lot avant sa commercialisation. Le porteur indique que ce contrôle qualité est exigé par les pharmacopées européenne et américaine. Il signale qu’une évolution réglementaire a déjà permis d’arrêter la biodistribution sur 30 lots par an, sans étendre ce remplacement aux autres.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet a pour objet de permettre au laboratoire pharmaceutique de continuer à pouvoir contrôler des médicaments radiopharmaceutiques dans le respect des AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) octroyées par les autorités de santé de tous les pays concernés (notamment la FDA « Food and Drug Administration ») et des méthodes de la Pharmacopée Européenne. Pour cela le laboratoire pharmaceutique a besoin de pouvoir réaliser des tests de distribution physiologique appelés « tests de biodistribution » in vivo sur des rongeurs, afin de valider l’efficacité de chaque lot de médicament radiopharmaceutique concerné avant son administration humaine.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La mise sur le marché des médicaments marqués, à usage thérapeutique et diagnostique pour l’homme, exige des essais d’efficacité : la distribution physiologique du produit sur rongeurs. Le recours à des rongeurs dans le cadre de contrôle qualité de médicaments radiomarqués est préférable à d’autres espèces car ces animaux permettent de fournir des résultats pertinents en utilisant la voie d’administration identique à celle de l’homme lors de diagnostic par scintigraphie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du contrôle qualité du médicament radioactif à réaliser avant mise sur le marché, le test d’efficacité du produit sur 3 rats de faible poids se fait sous anesthésie générale par un mélange d’anesthésie/analgésique chimique avant injection du produit. Le volume à injecter est fonction du poids du rat. L’acte d’injection de ce mélange de faible volume dure quelques secondes. Une fois l’animal anesthésié, au remps indiqué dans la procédure, le technicien injecte le produit radioactif de faible volume à la seringue en quelques secondes. La voie d’injection avec un médicament marqué à usage diagnostic ou thérapeutique est la voie utilisée chez l’homme. Après un temps déterminé dans la procdure, le technicien s’assure que les animanux soient toujours anesthésiés avant de mourir, avant d’effectuer les gestes chirurgicaux nécessaires au test. L’euthanasie des animaux s’accompagne d’un prélèvement de sang au niveau de l’aorte abdominale. Elle est suivie des prélèvements d’organes cités dans la procédure de contrôle en vigueur. Concernant le test d’efficacité du produit radioactif chez les 3 souris, celles-ci sont soit anesthésiées par un mélange d’anesthésie/analgésique chimique avant injection du produit, soit elles sont injectées vigiles selon la procédure de contrôle en vigueur. Une fois l’animal anesthésié, au temps indiqué dans la procédure, le technicien injecte le produit radioactif de faible volume à la seringue en quelques secondes. Dans le cas des souris anesthésiées avant injection du produit radioactif, la pratique d’euthénasie appliquée est la dislocation cervicale avant d’effectuer les gestes chirurgicaux nécessaires au test. Elle est suivie des prélèvements d’organes cités dans la procédure de contrôle en vigueur. Dans le cas de souris vigiles, l’injection du produit radioactif d’un faible volume à la seringue se fait en quelques secondes. Après un temps déterminé dans la procédure, elles sont anesthésiées par un mélange d’anesthésie/analgésique chimique en tenant compte du poids de l’animal. Le technicien s’assure que l’animal est correctement anesthésié (immobilité, myorelaxation, pas de retrait lors du pincement de la patte) avant d’effectuer les gestes chirurgicaux nécessaires au test. L’euthanasie s’effectue par section de la carotide. Elle est suivie des prélèvements d’organes cités dans la procédure de contrôle en vigueur.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous pourrions attendre des effets indésirables si les molécules étaient défectueuses. C’est le but de notre test : identifier la qualité, ou les défauts de nos molécules radiomarquées. Si elles ne sont pas marquées correctement, elles sont rarement toxiques. Si une contamination quelconque était intervenue pendant la fabrication, les animaux pourraient subir des effets indésirables, comme un choc anaphylactique, mais ils sont anesthésiés et des mesures seraient rapidement prises pour prendre en charge cette situation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont mis à mort en fin de manipulation du fait de la manipulation de biodistribution consistant aux prélèvements d’organes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les autorisations de mise sur le marché et la Pharmacopée Européenne exigent des contrôles de qualité in vivo sur les médicaments radiopharmaceutiques avant leur administration à l’homme. Les médicaments sont fabriqués selon leur AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) et sont soumis à des tests impératifs de contrôle qualité et libératoires avant commercialisation, dont la biodistribution fait partie. Ce test est appliqué selon les méthodes décrites dans la pharmacopée européenne et américaine et/ou du dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché. Les méthodes physico-chimiques commencent à être prises en compte selon les produits par les autorités comme il est indiqué dans le paragraphe Réduction. 1) Les obligations réglementaires (pharmacopée européenne/américaine) évoluent et permettent l’arrêt des tests de biodistribution pour certaines spécialités pharmaceutiques. Nous profitons de cette opportunité pour cesser tout test de biodistribution sur la spécialité concernée. 2) Des démarches sont entreprises pour demander une variation du dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) ; celle-ci consiste à supprimer le test de biodistribution en s’appuyant sur la corrélation existante entre les résultats obtenus via le test de biodistribution et les tests physico-chimiques réalisés en parallèle. 3) Décision stratégique d’arrêt de certains produits pour lesquels la biodistribution était requise. 4) Lors de la formation pratique d’un nouveau technicien, l’utilisation du « rat trainer » s’est substituée à l’utlisation d’animaux pour apprendre les injections.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une étude de marché a induit l’arrêt de 2 produits. Une variation réglementaire du dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) de 2 autres produits a été acceptée par l’Agence du médicament, en s’appuyant sur les tests physico-chimiques. Cela implique l’arrêt de la biosdistribution sur 30 lots/an sur les 120 lots testés à ce jour.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une amélioration continue de nos locaux permet d’accroitre la prise en compte des besoins des animaux au cours de procédures. Dès que les animaux sont anesthésiés, tout est mis en œuvre pour les maintenir au chaud et éviter toute perturbation. Tous les transports entre les lieux de vie des animaux et les laboratoires sont encadrés de précautions. Un tapis chauffant, par exemple, est placé au fond de la cage pendant l’attente, puis pendant le réveil. Un personnel expérimenté et formé manipule les animaux avec précautions. Nos procédures sont de courte durée et ne sont pas douloureuses.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La mise sur le marché de produits de contraste radioactifs exige des essais d’efficacité : la biodistribution sur rongeurs (rats ou souris) comme l’imposent les autorités européennes et américaines à l’industrie pharmaceutique qui produit ces marqeurs. Les tests réalisés par groupe de 3 rongeurs adultes permettent de valider l’innocuité et l’efficacité des marqueurs utilisés chez l’homme en utilisant la même voie d’administration, afin de fournir des résultats pertinents.