4EnseignPharmacol

Les objectifs de ce projet sont de former les étudiants de l’enseignement supérieur ayant un projet professionnel en recherche et développement dans le cadre des métiers liés au cycle de vie du médicament dans l’industrie pharmaceutique, les instances d’évaluation ou les laboratoires académiques : – au respect de la réglementation en vigueur et des consignes strictes en termes de respect du bien-être animal et des conditions sanitaires de leur utilisation, – à la gestion d’études pour l’évaluation des mécanismes d’action et des effets de substances actives (médicaments connus, sans effets nocifs sur les rats) – à la détermination du rapport entre les effets (pharmacodynamie) et la durée des effets (pharmacocinétique). Les formations concernent : – environ 15-20 étudiants / an en études de pharmacie ayant un projet professionnel vers l’expertise pharmacologique pré-clinique du médicament avec des substances à étudier d’un point de vue pharmacodynamique (en simulation sur ordinateur quand cela est possible = 3 substances, ou in vivo chez le rat pour 2 substances) et pharmacocinétique (les 5 substances, chacune administrée à deux rats en vue de dosages plasmatiques) ; – environ 20-25 étudiants / an en Master, qui se destinent à la recherche et développement en santé, avec des substances à étudier in vivo d’un point de vue pharmacodynamique (4 substances).

Apprentissage par la pratique encadrée par des personnels compétents, de la gestion de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques. Prise en compte des conditions rigoureuses de travail dans ce domaine, dont le respect du bien être animal. Les étudiants seront initiés et formés aux bonnes pratiques de recherche et développement pour mieux développer leur expertises dans la suite de leur carrière (ils sauront mieux adapter leurs pratiques utilisant des animaux, ce qui permettra une optimisation des 3’R. Dans le présent projet, les substances choisies sont connues et maitrisées en termes de doses pour ne pas entrainer d’effets néfastes chez les animaux

Recueil des urines de 24 h par écoulement spontané (rat vigile en cage spécifiquement adaptée pour cela) OU Placement dans une boite d’open-field de1 m2, sol quadrillé, pendant 10 min, rats vigiles OU Anesthésie et chirurgie périphérique, artère et veine fémorales, prélèvement sanguins < 5% du volume sanguin total du rat sur 2h30, rats anesthésiés + antalgie

Néant à faibles car : 1°) les substances restant à utiliser in vivo seront administrées à des doses pharmacologiques pour avoir des effets légers à modérés, et transitoires (doses uniques) sur la pression artérielle ou la diurèse ou l’exploration locomotrice du rat sain. Effets pharmacologiques attendus : – furosémide (diurétique) 30 mg/kg : multiplication maximum par 2 de la diurèse sur 24h, augmentation de l’excrétion urinaire du sodium et du potassium, sans effet sur la pression artérielle – chlorpromazine (anti-psychotique) 2 à 5 mg/kg : diminution de l’exploration, indifférence versus environnement, prostration, maintien plus facile dans une position imposée. Effets secondaires possibles : quelques effets extrapyramidaux légers (mâchonnements) – diazépam (anxiolytique) 1 à 5 mg/kg : augmentation de l’activité exploratrice, curiosité ou sédation aux doses élevées – caféine (stimulant) 10 à 30 mg/kg : augmentation de l’activité locomotrice – telmisartan (antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine ; 1 dose testée : 1 à 2 mg/kg) sur les effets cardiovasculaires induits par l’angiotensine II (0.1 à 1 µg/kg, 3 doses maximum avant l’injection de telmisartan) : diminution de la pression artérielle de base (- 20 mmHg) et blocage de l’augmentation de la pression artérielle (maximum, en absence de Telmisartan + 50 mmHg, < 1 minute) et de la fréquence cardiaque (maximum + 40 battements par minute) induites par l’angiotensine II, puis mise à mort - les 3 autres substances aténolol, nicardipine, propranolol seront évaluées d’un point de vue pharmacodynamique par simulation informatique 2°) pour les études pharmacocinétiques les substances seront administrées à des doses qui n’induiront pas plus d’effets sur la pression artérielle de base que – 20 mmHg) sur d’autres rats anesthésiés : furosémide 30 mg/kg ; aténolol, nicardipine, propranolol, telmisartan 1 (à 2 maximum) mg/kg pour ces 4 mollécules, et les prélèvements sanguins ne dépasseront pas 200 µL/prélèvement, avec 5 prélèvements maximum, soit maximum 1 mL sur 2h30 (soit < 5% du volume sanguin total du rat), puis mise à mort.

Chaque animal pourra suivre en tout et au maximum 2 procédures espacées chacune par 48h minimum de repos : 1 procédure modérée (P1) (ou 1 légère, P2), suivie d’une légère (P2) ou d’une sans réveil (P3), entre ces 2 formations citées quand les calendriers d’enseignement le permettent, ou après une semaine de repos minimum, entre une de ces formations et d’autres projets d’enseignement (avec procédures légères) ou de recherche (comme donneurs d’organes) pour les animaux (hors procédures « sans réveil »).

Espèce rat, Wistar car docile à la préhension et très grande expertise des enseignants chercheurs impliqués sur ce modèle pour l’étude des substances cardiovasculaires et psychotropes Rats adultes reçus entre 2 et 3 mois d’âge, utilisés dans les 2 mois suivants, pour prise en main aisée par les utilisateurs – préalablement socialisés (habitués à la prise en main par les zootechniciens de l’animalerie) –