Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-17 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-806636)
350 macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, pour évaluer les seuils de toxicité d’un candidat médicament à doses croissantes. Ils reçoivent le produit par diverses voies, dont intrathécale, puis subissent des prélèvements de sang, d’urine, de liquide céphalo-rachidien et de moelle osseuse. Le champ structuré déclare les 350 animaux réutilisés, mais le porteur indique qu’ils pourront aussi être mis à mort pour prélèvement d’organes selon la demande du « donneur d’ordre ». Il affirme que ces études de toxicité sont « indispensables » et que la proximité avec l’humain justifie le recours au primate.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour presque tous les types d’effets toxiques (organospécifiques, neuro-comportementaux, immunologiques, cancérogènes épigénétiques…), on estime généralement qu’il existe une dose ou une concentration en dessous de laquelle aucun effet indésirable ne se produit : il existe un seuil de toxicité. L’objectif est alors de d terminer la dose ou la concentration en dessous de laquelle la probabilité de survenue de l’effet critique sera en théorie nulle : la dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO). Plus précisément, elle correspond à la dose la plus élevée pour laquelle aucune augmentation statistiquement (ou biologiquement) significative en fréquence ou en sévérité d’un effet nocif n’est observée dans un groupe exposé à la substance par rapport un groupe non exposé . L’objectif de ce projet est donc de tester différentes doses (en commençant par la plus faible puis en l’augmentant progressivement) d’un nouveau candidat médicament afin de déterminer la DMSENO. Les groupes de doses (un ou plusieurs animaux par dose) seront décalés dans le temps afin de pouvoir adapter la dose suivante en fonction des résultats du groupe précédent.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permet d’évaluer la tolérance d’un candidat médicament après une à une exposition répétée ou non, de doses croissantes et d’estimer les marges de sécurité pour lesquelles aucun effet indésirable n’est observé. Ces marges de sécurité permettront par la suite de déterminer une dose initiale « sûre » pour la réalisation des essais cliniques chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après une période d’acclimatation suffisante (15 jours minimum), les animaux recevront de façon répétée ou non la molécule d’intérêt, ou la combinaison de molécules, par voie entérale, parentérale, respiratoire, intra-articulaire ou intrathécale selon les recommandations du donneur d’ordre. Par exemple, pour une injection intraveineuse en bolus, l’animal pourra être contenu manuellement et pour une injection intraveineuse lente, l’animale sera contenu en siège. Pour d’autres types d’administration, les animaux pourront être sédatés ou anesthésiés. La méthode de contention dépendra aussi du poids de l’animal. Pour un animal de plus de 5 kg, une contention en siège sera priviligiée pour la sécurité du personnel. Les animaux seront entrainés à la méthode de contention Après chaque administration, des prélèvements sanguins seront effectuées pour l’étude des paramètres biologiques (hématologiques, biochimiques, immunologiques, de coagulation) de chaque animal afin de mettre en vidence une toxicité potentielle. Des prélèvements d’urine et de fécès pourront également survenir. Des prélèvements de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de moelle osseuse (MO) sous anesthésie générale pourront galement être réalisés. Les volumes de sang, de LCR et de MO préleves et le temps de repos accordés aux animaux entre chaque prise seront en accord avec les recommandations éthiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables éventuels dépenderont de la molécule injectée et de la dose. Avant chaque étude, les effets indésirables seront discutés avec le client afin de mettre en place un suivi et un traitement adapté en cas d’apparition de signes indésirables.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront réutilisés si le protocole le permet et si la fréquence et le volume des prélèvements ont respecté le pourcentage du volume sanguin circulant (VSC) ainsi qu’une période de repos. Le sort des animaux sera préalablement discutés avec la structure chargé du bien-être animal et approuvé par le vétérinaire. De plus, les animaux pourront être mis à mort pour récolte d’organes selon le protocole défini avec le donneur d’ordre.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de toxicité in vivo chez l’animal sont indispensables au développement de nouvelles molécules pharmaceutiques. En effet, celles-ci permettent de déterminer la toxicité de la molécule en fonction de la dose administrée et affine la connaissance des caractéristiques de l’effet principal et des effets indésirables éventuels. Les résultats de ces tests permettront ainsi d’ajuster la dose optimale à administrer chez l’Homme indispensable à la poursuite des essais réglementaires en clinique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, les approches de dosage échelonnées (« en escalier »: doses croissantes) permettent d’atteindre les objectifs scientifiques tout en minimisant le nombre d’animaux utilisés. Une fois la première dose administrée à un faibe effectif, les observations sont ensuite notées et utilisées pour informer la dose suivante, qui peut être supérieure ou inférieure selon la nature des observations observées. Le nombre d’animaux dosés à chaque niveau doit être petit dans les études initiales (par exemple un ou deux de chaque sexe) avec des tailles de groupe augmenté une fois qu’une dose-réponse est établie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront suivis individuellement et quotidiennement tout au long de l’ étude afin de détecter tout signe clinique de douleur ou de détresse (grille d’ évaluation du bien-être). Comme les animaux ou groupes d’animaux seront injectés par groupes de dose (à savoir de la plus faible à la plus forte dose- administration en « escalier »), les données obtenues pour les premières doses serviront à affiner la dose suivante et le suivi clinique en fonction des signes cliniques observés. Des périodes de récupération suffisantes seront accordées aux animaux entre les prélevements ainsi qu’entre les administrations de la ou des molécule(s) étudiée(s). Des mesures préventives et correctives de diminution de la douleur et du stress seront déterminées au préalable de la procédure. Les animaux seront hébergés par groupes sociaux dans des volières conformes aux recommandations et bénéficieront du programme d’enrichissement défini par la structure du bien-être animal de l’installation, notamment la mise disposition de jouets dans les hébergements. Une rotation du matériel d’enrichissement, incluant une désinfection, sera organisée une fois par semaine pour éviter la lassitude et renouveler l’intérêt des animaux. Des friandises seront galement distribuées systématiquement en fin de journée aux animaux. De même, le personnel veillera à garder une interaction quotidienne avec chaque animal afin de diminuer le stress qui pourrait être engendé par les manipulations. Dans le cas où les animaux feront l’objet d’une réutilisation, un avis vétérinaire sera obligatoire pour justifier du bon état de santé de l’animal. Il sera veillé à ce que la gravité des procédures expérimentales ne dépasse pas le stade modéré .
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le primate non humain (macaque cynomolgus) est choisi pour sa proximité phylogénétique avec l’Homme et du fait des similitudes des réponses immunitaires. Les molécules en développement étant à visée humaine, il est important d’avoir recours à un modèle animal pertinant. Il est donc légitime de penser que les résultats observés chez le primate non humain seront très utiles pour prédire les mêmes phénomènes physiologiques et comportementaux chez l’Homme. Le stade de deloppement des animaux (juvénile à adulte) ainsi que le sexe (mâle et/ou femelle) dépendra de la demande du donneur d’ordre et des objectifs des études.