Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-04-11 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-978355)
1 350 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules tumorales sous la peau ou dans la glande mammaire, par chirurgie sous anesthésie, puis des injections dans la tumeur, avec une croissance tumorale pouvant durer jusqu’à 75 jours, pour tester une thérapie reprogrammant les cellules cancéreuses. Le porteur décrit une possible perte de poids, une gêne au déplacement et une inflammation cutanée de la tumeur. Les animaux sont tués à l’atteinte des points limites ou pour analyse, les bénéfices pour les patients restant annoncés à moyen terme.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à étudier l’efficacité antitumorale d’une thérapie innovante, combinée à des anticorps thérapeutiques, chez la souris. La thérapie d’intérêt reprogramme les cellules tumorales afin de les transformer en cellules immunitaires qui vont ainsi réveiller et armer le système immunitaire afin qu’il détruise les cellules tumorales non reprogrammées. Le projet proposé comportera 3 procédures qui serviront à tester l’efficacité antitumorale de la thérapie de reprogrammation en combinaison avec des anticorps thérapeutiques, sur des modèles tumoraux représentatifs d’indication oncologiques avec de forts besoins d’innovation thérapeutique. L’efficacité antitumorale sera étudiée sur le cancer colorectal, le mélanome, le fibrosarcome, le cancer de la vessie, cancer du sein. Les modèles tumoraux de cancer du sein seront implantés dans la glande mammaire des souris, les autres modèles seront implantés en sous-cutané au niveau du flanc des souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus concernent la santé humaine, à moyen terme. Ce projet permettra de développer et de caractériser en phase préclinique une approche thérapeutique anticancéreuse très innovante, sur un large panel d’indications oncologiques. Cette approche thérapeutique permettra au mieux de guérir les patients atteints de ces cancers, au pire de ralentir la progression tumorale. La thérapie étudiée devra encore passer par une phase préclinique règlementaire avant une première administration chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Injection sous cutanée et orthotopique mammaire de cellules tumorales : quelques minutes -implantation par chirurgie et sous anesthésie de tumeurs sous cutanées, une 10aine de minute, administration d’antalgiques au préalable ; traitement si douleur post opératoire 20 minutes maximum – croissance de tumeurs sous cutanée sur le flanc, durée maximale 75 jours, durée moyenne 3 semaines -injection intrapéritonéale de composés thérapeutiques non toxiques, pour un maximum de 4 injections espacées de 7 jours ; quelques minutes – injection intratumorale de composés thérapeutiques à une dose tolérée pour un maximum de 2 injections espacées de 7 jours ; quelques minutes
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1/Nuisances attendues : -Injection sous-cutanée de cellules : douleur à la piqure et l’injection; durée quelques secondes -Suite d’une chirurgie sous-cutanée sous anesthésie et anti-douleurs : douleur au réveil 20 minutes maximum ; gène cutanée à la cicatrisation 48h maximum -croissance d’une tumeur sur le flanc ou dans la glande mammaire : gène cutanée, gène au déplacement ; durée maximum 50 et 75 jours respectivement. -injections intrapéritonéales ou intratumorales : douleur de la piqure ; 5 secondes. 2/Nuisances potentielles : -perte de poids de moins de 20% du poids maximal : 4 jours maximum -inflammation de surface de la tumeur : douleur cutanée, démangeaisons ; maximum 48h
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort soit pour prélèvement et analyse post mortem, soit parce qu’ils ont atteint un point limite tels que définis pour chaque procédure
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interactions entre le système immunitaire et la tumeur sont complexes et impactées par différents organes lymphoïdes (la rate, les ganglions etc), ainsi que par différents paramètres de la tumeur (structure cellulaire, rigidité etc). Certaines caractéristiques individuelles seront étudiées in vitro/ex vivo dans le cadre du projet européen (modèles organoïdes, modèles bio-imprimés), l’impact et l’efficacité de la thérapie étudiée en combinaison avec des traitements immuno-stimulants approuvés ne peut être pleinement évaluées que dans un système complet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures seront faites sur le nombre minimal de souris nécessaires permettant de conclure de façon fiable statistiquement avec le test statistique approprié (comparaison de moyennes et analyse de courbes d’espérance de vie), à savoir 10 souris par groupe thérapeutique, pour un total 8 groupes. Ces 8 groupes thérapeutiques seront testés sur 12 modèles tumoraux représentatifs de cancers à fort besoin thérapeutique. Les tests statistiques utilisés seront un t test non paramétrique de Mann-Whitney, non apparié, bilatéral, pour la comparaison des volumes tumoraux. Et un test de Mantel-Cox pour la courbe d’espérance de vie. Dans notre expérience, les effectifs de 10 souris par groupe permettent de caractériser avec les tests cités des différences significatives supérieures à 25% de gain d’inhibition de croissance tumorale ou de 20% d’espérance de vie. Ces gains sont au minimum de l’intérêt thérapeutique. Tous les modèles tumoraux utilisés auront été préalablement testés in vitro pour leur bonne réponse à la thérapie étudiée. Pour chaque groupe thérapeutique, les tumeurs et les organes lymphoïdes (rate et ganglions) seront analysées post-mortem sur 5 souris indépendantes. Les paramètres étudiés seront les cellules immunitaires présentes dans ces organes, l’analyse statistique se fera par comparaison de moyennes (t test non paramétrique de Mann-Whitney, non apparié, bilatéral). Notre expérience de l’immunophénotypage a montré que ce test permet de mettre en évidence une différence biologiquement significative des populations immunitaires.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pendant 7 jours avant la mise en place du protocole les souris seront acclimatées aux expérimentateurs du projet afin de limiter leur stress. Toutes les précautions seront prises pour détecter et minimiser la souffrance, la douleur et le stress des animaux (observation quotidienne, pesée des animaux, traitement antalgique si besoin). Les animaux auront accès à de la nourriture humide en cas de perte de poids légère. Pour les modèles implantés dans la glande mammaire, connus pour développer des inflammations cutanées superficielles au niveau de la tumeur, les animaux seront stabulés sur une litière en cellulose moins agressive que la litière en copeaux. Des prélèvements en point final (tumeurs et organes) seront réalisés pour pouvoir obtenir le maximum d’informations des animaux utilisés. Pour les modèles implantés sous la peau par chirurgie, les animaux seront traités avec un antalgique avant la chirurgie qui se fera sous anesthésie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons besoin d’animaux présentant un système immunitaire compétent, et de modèles tumoraux murins. La souris immunocompétente est un modèle de choix pour ce type d’étude car il existe un large panel de tumeurs murines représentatives de différentes indications oncologiques, ce qui n’est pas le cas chez les autres espèces de rongeurs de laboratoire. Par rapport aux rats, la souris permet également d’utiliser moins de composés pour obtenir une dose/poids. Nous avons choisi des souris âgées de 5 semaines, car la prise tumorale est meilleure sur les individus jeunes, ce qui permet de diminuer le nombre d’animaux à utiliser. Les modèles tumoraux prévus dans ce projet sont utilisés fréquemment sur des souris de cet âge, avec un taux de prise supérieur à 99%.