Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-953123)
110 souris immunodéprimées vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles reçoivent des cellules tumorales humaines en sous-cutané puis un composé par gavage quotidien, pour tester un inhibiteur dans le cancer de la tête et du cou et le mélanome uvéal. Le porteur écrit n’attendre aucun effet indésirable hormis la croissance de la tumeur, alors même que la gravité est déclarée sévère. Il affirme qu’il n’existe aucune méthode alternative à la souris pour ces objectifs.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à étudier l‘efficacité d’un nouveau traitement anticancéreux dans le mélanome uvéal et dans le cancer de la tête et du cou. Comme dans de nombreux cancers, la néovascularisation et l’inflammation chronique induite par les cellules tumorales stimule la dissémination métastatique et la croissance des métastases de mélanome uvéal et du cancer de la tete et du cou. Cette angiogenèse et inflammation pro-tumorales et pro-métastatiques, dépendraient en partie des cytokines ERL+CXCL et de leurs récepteurs CXCR1/2. Nous proposons de cibler les vette voie de signalisation dans un cancer rare en impasse thérapeutique, le mélanome uvéal, et un cancer « fréquent » mais en impasse thérapeutique après la seconde ligne de traitement. Nous avons choisi ces deux cancers car cette voie de signalisation est associée à un très mauvais pronostic dans ces deux types de cancers. Nous avons développé des inhibiteurs de CXCR1/2. Notre inhibiteur de CXCR1/2 de première génération est efficace in vivo, dans un modele de cancer de la tete et du cou (meme modèle que celui proposé ici), notamment en induisant une diminution de l’angiogenèse et de la prolifération des cellules tumorales. Nous avons amélioré la molécule dont nous souhaitons évaluer l’efficacité in vivo. Nous avons néanmoins des résultats préliminaires sur le modèle de mélanome uvéal démontrant qu’elle est efficace (même modèle que celui utilisé dans cette demande). Les objectifs de ces deux protocoles sont donc de démontrer l’efficacité, dose (3 doses) et fréquence (1 ou deux fois par jours) dépendante de notre inhibiteur de deuxième génération dans deux types de cancers différents. L’efficacité sera évaluée sur l’inhibition de la croissance tumorale mais également sur l’augmentation de la survie des souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nous premettra de démontrer l’efficacité de notre candidat médicament (RCT001) dans deux modèles de cancers très agressifs, avec une formulation orale et de manière dose et fréquence d’administration dépendente. Il s’agit d’étude préclinique nécéssaire et obligatoire reglementairement pour une demande d’une première adminstration chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Injection de cellules tumorales en sous-cutanée (durée de l’injection : 5minutes) une injection Traitement orale (temps de gavage : 3 minutes) – tous les jours Sacrifice par dislocation cervivale (durée : 1 minute)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucun effet indésirable n’est attendu à l’exception de la croissance de la tumeur en sous-cutanée. Nous avons déjà déterminé de la dose maximale tolérée de notre composé avec une administration orale, sur la même souche murine et avec la même formulation. A 1200mg/kg/jours en oral, notre composé n’induit aucune perte de poids ni toxicité hépatique ou rénale. Cette dose est 2 fois supérieure à la dose maximale utilisée dans ce projet (600 mg/kg).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort par dislocation cervicale lors de l’atteinte des points limites. Les souris ayant été injectées avec des cellules tumorales, elles ne pourront pas être réutilisées, replacées ou adoptées.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n‘existe pas de méthodes alternatives ni substitutives à l‘utilisation de souris pour nos objectifs.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant de passer au modele in vivo, toutes nos expériences ont été préalablement validées in vitro et in vivo. Nous avons également effectué une large recherche bibliographique. Afin de réduire le nombre d’animaux utilisés, nous nous baserons sur les données de la littérature et sur nos résultats antérieurs pour les doses administrées de composés pharmacologiques. Le nombre minimum de souris est établi à 10 par groupe pour être statistiquement significatif (en nous basant sur le fait que les traitements expérimentaux induiront une diminution de la prise/croissance tumorale d’au moins 20%).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux agés de 6 à 8 semaines seront mis dans des cages enrichies (maison et morceaux de papiers) sur portoirs (5 animaux/cage), nourriture et boisson ad libitum. De plus, les expériences seront menées de sorte qu’aucune souris ne reste isolée. Les expérimentateurs procéderont à une évaluation quotidienne de l’état général des souris pour déterminer la présence de signes de stress ou de souffrance (attitude soumise, dos vouté, respiration difficile, extrémités pales, démarche anormale, diarrhée). En cas de stress ou de souffrance important et/ou persistant, les animaux seront systématiquement euthanasiés (cf.section des points limites).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés dans cette étude sont des souris : – NOD-SCID, qui constituent le meilleur modèle pour le mélanome uvéal avec injection de cellules humaines sans rejet (données publiées et confirmées par l’équipe). – NMRI-_Foxn1nu /Foxn1nu (nude), qui constituent le meilleur modèle pour le cancer de la tête et du cou avec injection de cellules humaines sans rejet (données publiées et confirmées par l’équipe). Toutes les souris seront traitées par gavage tous les jours durant 1 à 2 mois. Nous utiliserons ici des animaux agés de 6 à 8 semaines. Une fois les groupes expérimentaux réalisés, les animaux seront acclimatés durant une semaine avant de réaliser les injections sous-cutanées des cellules tumorales, ce qui implique de débuter les expériences sur des animaux agés de 7 à 9 semaines (utilisation de souris jeunes mais ayant déjà atteints leur maturité sexuelle et ayant une courbe de poids stable).