Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-211650)
1 140 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, environ la moitié tuée à l’issue, l’autre moitié réutilisée ou rendue à l’élevage. Ils subissent une sensibilisation par contention stressante de deux heures ou par instillation rectale d’acide acétique, puis l’insertion d’un ballonnet dans le rectum pour un test de distension colorectale, avec un risque de saignement anal. Le porteur indique qu’aucun gel lubrifiant n’est utilisé pour ne pas fausser le test, et que le groupe témoin non sensibilisé n’est pas proposé aux clients afin de réduire le nombre d’animaux. Il conclut que la preuve de concept doit être obtenue sur « animal entier ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un trouble fonctionnel intestinal dans lequel des douleurs abdominales sont associées à des troubles du transit (diarrhée ou constipation prédominante voire une alternance des 2) et une hypersensibilité viscérale. Les origines du SII, probablement multifactorielles, ne sont pas clairement connues. C’est un trouble fréquent qui touche environ 5 % de la population française. Même si les symptômes sont sans gravité majeure, leur chronicité est responsable de l’altération de la qualité de vie des personnes qui en souffrent. Si de nombreux traitements sont déjà disponibles pour essayer de mieux contrôler les différents symptômes du SII, leur efficacité est souvent limitée, très variable d’un patient à l’autre et leur utilisation s’accompagne fréquemment d’effets indésirables. L’objectif de ce projet consiste donc à évaluer, chez le rongeur, l’efficacité de nouveaux candidats médicaments, ou de nouvelles stratégies thérapeutiques, sur un modèle de distension colorectale. Le test de distension colorectal (CRD) est précédé d’une phase de sensibilisation ayant pour objectif d’abaisser le seuil de sensibilité viscérale comme c’est le cas pour les patients atteints de SII et souffrant d’hypersensibilité.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra d’apporter une preuve de concept de l’efficacité de nouvelles molécules ou thérapies sur le modèle rongeur du SII. Ces nouvelles stratégies thérapeutiques pourront être testées en clinique afin de les proposer ensuite comme traitement aux patients souffrant de douleur viscérale.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ces études, les rats peuvent être administrés avec le candidat médicament du sponsor soit par voie intrapéritonéale (IP), par gavage (PO), par voie sous-cutanée (SC), intra-rectale (IR) ou intraveineuse (IV). Les traitements sont faits le jour du test et/ou en chronique au maximum 3 semaines avant le test. Une sensibilisation sera réalisée par un stress de contention de 2h ou par l’administration IR d’acide acétique. Dans les deux cas, l’animal sera isolé pendant 2h. L’animal sera ensuite placé dans un tunnel de contention et un ballonnet sera inséré dans son rectum afin de procéder au test de distension colorectale. Ce test est précédé de 30 min d’habituation et dure 20 minutes. Des prélèvements de fèces peuvent être réalisés à intervalle de quelques jours pendant la phase de traitement et/ou pendant la phase de sensibilisation (2h). Des prélèvements de sang peuvent être réalisés à la fin du test de distension colorectale. Un prélèvement sous anesthésie gazeuse à l’isoflurane (induction 4%, entretien 2,5% mix air et oxygène) par ponction directe à la veine jugulaire est préconisé. Si le volume de sang souhaité par le sponsor est important (maximum 15% de la volémie), un prélèvement en intracardiaque est alors réalisé sous anesthésie gazeuse et est immédiatement suivi de la mise à mort de l’animal par surdose de produit euthanasiant.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un des effets indésirables potentiel est lié à l’administration du candidat médicament du sponsor. Le personnel est formé et entrainé aux voies d’administration classiques pour réduire tout risque. Cependant, un problème lors du geste technique ou un effet secondaire du composé testé peut être observé surtout pour les nouvelles molécules innovantes avec peu de recul. La sensibilisation est induite soit par un stress déclenché par une contention partielle et un isolement de 2h, soit par une administration rectale d’acide acétique. Le stress de l’isolement et de la contention est considéré comme aigu et fait partie intégrante de l’induction du SII chez le rat. La mise en place du ballonnet est également une nuisance pour l’animal. Si l’animal est agité, un saignement au niveau de l’anus peut être observé. Malheureusement, un gel lubrifiant ne peut être utilisé car le risque d’expulsion du ballonnet pendant le test de distension colorectale (CRD) serait augmenté.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux maintenus en vie seront utilisés dans le cadre de formations internes ou d’améliorations de nos procédures (raffinement) ou bien seront réhabilités. Nous estimons que la moitié des projets ne nécessitera pas la mise à mort des animaux et donc que 570 animaux seront gardés en vie. Les animaux seront mis à mort pour des prélèvements d’organes ou suite à un prélèvement de sang en intracardiaque dans les cas où ces échantillons seront nécessaires pour des analyses complémentaires réalisées par le sponsor.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le SII est un trouble fonctionnel très complexe, même si ses origines exactes ne sont pas clairement définies à ce jour. Différentes observations mettent cependant en évidence l’implication de facteurs à la fois périphériques (modifications de la flore intestinale, perturbation de la motricité digestive, historiques d’épisodes infectieux, etc…) et centraux (hypersensibilité du tube digestif, influence du stress et de certains états psychologiques) dans l’apparition du SII. Compte tenu de l’interaction étroite entre ces différents systèmes, il est clair que, dans le processus de développement de candidats médicaments, des preuves de concept doivent être obtenues sur animal entier.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réponse au stress est très variable d’un individu à un autre. Il est donc recommandé d’inclure 12 animaux afin d’optimiser les chances d’obtenir une différence significative. Ce nombre a été déterminé par un calcul du nombre de sujets nécessaires (calcul de N), sur la base de données internes obtenues préalablement et prenant en compte les moyennes et déviations standards mesurées pour chaque paramètre. Du fait du risque d’expulsion ou de fuite du ballonnet au moment du test de distension colorectale, 1 animal supplémentaire est inclus dans les groupes traités au véhicule et avec les candidats médicaments. Les rats du groupe composé de référence étant beaucoup plus calmes, il n’est pas nécessaire d’ajouter un animal. Par ailleurs, le groupe non sensibilisé, permettant de valider l’induction du modèle, n’est pas recommandé à nos sponsors afin de réduire le nombre d’animaux par projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des expérimentations seront effectuées par un personnel compétent et entraîné. Une importance toute particulière sera portée au suivi des animaux afin de prévenir et de remédier au plus vite à toute apparition de douleur ou de mal-être. Les points limites seront également fixés avant le début des expérimentations. Les administrations seront réalisées dans une pièce attenante aux pièces d’hébergement. Le matériel utilisé sera adapté à l’espèce (aiguille, canule de gavage, etc.). Pour les injections intrapéritonéales, afin de ne pas provoquer d’inflammation locale, le site d’injection sera alterné entre la gauche et la droite de l’animal. Une habituation des animaux aux tunnels en plexiglass est réalisée pendant 30 minutes quotidiennement au moins 3 jours avant le test. La sensibilisation et l’insertion du ballonnet dans le rectum de l’animal est réalisée sous anesthésie gazeuse à l’isoflurane (induction 4% pendant 3 min dans un mélange air/O2).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles de SII développés chez le rat sont très pertinents et permettent d’évaluer l’efficacité de candidats médicaments. Le CRD qui est également pratiqué chez l’Homme peut être facilement reproduit chez le rat. En effet, d’un point de vue pratique, la taille du rat permet l’utilisation de petits ballonnets de distension. Enfin, une bonne corrélation a été observée entre les résultats obtenus chez le rat et les données cliniques. Des rats de 5 à 8 semaines pourront être utilisés. Le ballonnet utilisé est calibré pour des rats idéalement de 6 ou 7 semaines (pesant environ 250 grammes). Cependant, pour certains projets, l’impact du test de distension colorectale sur des rats plus jeunes sera recherché. Inversement, pour des protocoles nécessitant un traitement chronique avec une longue durée de traitement, le test de distension colorectal sera réalisé sur des animaux plus âgés. Le facteur limitant est la taille des tunnels de contention utilisés. En dessous de 180 grammes, l’animal pourra se retourner à l’intérieur et risquera de se blesser. Au-delà de 350 grammes, l’animal sera trop serré dans le tunnel et il y a un risque d’étouffement.