Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-08-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-757634)
1184 souris immunodéficientes vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré pour 96 d’entre elles et sévère pour 1088. Une insuffisance du foie leur est provoquée par une surdose de paracétamol ou par l’ablation chirurgicale d’une grande partie du foie, puis des organoïdes issus de cellules humaines leur sont implantés, avant leur mise à mort pour prélèvement, afin de chercher une alternative à la greffe de foie. Le porteur affirme que l’atteinte du foie par le paracétamol n’est pas douloureuse et encadre l’ablation par un antalgique. Il affirme qu’aucune méthode ne remplace l’animal pour un processus de régénération aussi intégré.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est de fournir aux patients atteints d’insufisance hépatique grave (intoxication au paracétamol (doliprane), ablation d’une portion importante du foie du fait d’une tumeur), une alternative à la transplantation du foie, grâce à l’implantation de groupes de cellules hépatiques appelés organoïdes. Notre projet vise à à démontrer leur efficacité chez des souris présentant une insuffisance hépatique aigüe. Dans ce projet les cellules utilisées pour former ces « organoïdes » sont des cellules souches dérivées de cellules humaines et seront implantées chez la souris malade. C’est pourquoi le recours à une souche d’animaux immunodéficients (incapables de rejeter les cellules humaines) pour permettre la greffe de l’implant est nécessaire. L’accueil de ces souris se fera dans une animalerie compétente. Nous analyserons l’évolution des souris en recherchant une améioration de la maladie du foie grâce à l’implantation des organoïdes. Les données obtenues grâce à ce projet pourraient permettre de mieux prendre en chargel es malades atteints d’insuffisance hépatique aiguë.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les situations cliniques d’insuffisance hépatique aiguë restent très difficiles à traiter, la seule solution efficace demeurant la transplantation hépatique. Cependant la pénurie de greffons hépatiques justifie de rechercher des solutions thérapeutiques alternatives. Ce projet est une étude chez la souris visant à évaluer le bénéfice d’une greffe d’organoides hépatiques en situation d’insuffisance hépatique aiguë. Si l’implantation d’organoides hépatiques humains chez la souris malade permet une suppléance du foie et une amélioration des souris, alors des études supplémentaires pourront être dans l’avenir envisagées pour appliquer ce traitement chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront mises en insuffisance hépatique par deux méthodes, l’une médicamenteuse (injection d’un médicament) et l’autre chirurgicale (ablation d’une large portion du foie). Ces 2 méthodes correspondent aux situations les plus fréquentes d’insuffsance hépatique chez l’homme. Une fois la maladie du foie induite, nous chercherons à l’améliorer par l’implantation de cellules hépatiques dérivées de cellules humaines, formant des « organoïdes ». Les prélèvements sanguins et tissulaires sont réalisés lors de la mise à mort des animaux. Durée des interventions: pour l’administration du médicament, une seule injection puis mise à mort des animaux à différents temps (H6, H24, H48, J7); pour l’ablation d’une partie du foie, intervention durant 15 minutes, puis mise à mort à différents temps (H6, H24, H48, J7).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris traitées avec une surdose de paracétamol développent des dommages hépatiques aiguës entraînant une insuffisance hépatique. Ces ldommages ne sont pas associées à la douleur chez l’homme, et les souris soumises à ce modèle ne présentent aucun signe de douleur. Cependant, les animaux présentent des signes de fatigue et se déplacent plus lentement dans les 12 heures suivant l’injection. Après ablation d’une partie du foie, les souris ont également une phase de fatigue de 48 heures pendant lesquelles un antalgique leur est administré dans leur nourriture.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin des procédures. Dans ce projet, le recours au sacrifice à la fin de chaque procédure est indispensable dans le but d’étudier les cellules et tissus impliqués dans la maladie que nous cherchons à traiter, au premier rang desquels le foie et les cellules (organoïdes) implantées.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ce projet d’étude préclinique, il n’existe pas de méthode alternative pour remplacer l’expérimentation animale. La régénération du foie repose sur de très nombreux échanges entre différentes cellules et différents organes du corps : un tel processus intégré est actuellement impossibe à recréer en dehors d’un organisme vivant. Ainsi pour évaluer les possibilités de développer un foie transplantable cliniquement, le recours à l’expérimentation animale reste nécessaire. Dans ce cadre, pour améliorer la compréhension de ces multiples processus et pouvoir développer de nouvelles thérapies, le recours au sacrifice à la fin de la procédure est indispensable dans le but d’étudier les cellules et tissus impliqués, au premier rang desquels le foie et les cellules (organoïdes) implantées.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisés est le minimum requis pour obtenir des résultats statistiquement interprétables. Ce nombre a été évalué à 12 à 16 souris par groupe en fonction des expériences. Dans une première procédure (tests pour l’implantation des cellules (organoïdes)) : 48 souris (4 groupes de 12). Dans une 2ème procédure (implantation des celllules chez les souris malades après injection d’un médicament) : 288 souris. Dans une 3ème procédure (ablation chirurgicale d’une partie du foie) : 256 souris. Pour obtenir des résultats scientifiquement solides, nous sommes tenus de répéter les procédures dans une 2ème série, donc il faudra doubler ces nombres de souris. En tout pour les procédures 1, 2 et 3, cela fera 592 X 2 = 1184 souris.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront anesthésiés pour chaque procédure. La maladie du foie induite par l’injection d’un médicament chez la souris n’est pas douloureuse. L’ablation chirurgicale d’une partie du foie est encadrée par un traitement antalgique administré avant et après l’opération pour éviter toute souffrance. L’environnement sera enrichi, la nourriture et l’eau seront disponibles à volonté. Les souris immunodéficientes seront accueillies dans une animalerie strictement réservée à ces souris, hébergées en isolateurs et prises en charge par du personnel qualifié. Des points limites ont été définis suivant une grille d’évaluation établie sur l’apparence physique, le poids et le comportement animal. Si l’animal atteint un score de 3, il sera soulagé par l’administration d’un analgésique et si les symptômes persistent où sont trop sévères, l’animal sera euthanasié. Les animaux seront examinés quotidiennement par du personnel qualifié. L’observation quotidienne des animaux se fera d’abord lointaine (les animaux ayant tendance à cacher leur douleur) puis proche. Toutes les personnes impliquées dans la réalisation et le suivi des expériences sont formées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est l’animal de choix pour le type de projet que nous réalisons. La souris a une anatomie et une physiologie assez proches de celles de l’homme, ce qui permet un premier stade de mise au point de traitements destinés à être plus tard testés chez l’homme. En particulier pour étudier la régénération du foie, la souris est l’animal le plus utilisé. Entre 12 et 16 semaines, sa taille est optimale pour le type d’interventions programmées. De nombreuses lignées de souris génétiquement modifiées existent, de sorte que la recherche peut en être facilitée. Ainsi nous utiliserons des souris immunodéprimées de façon à ce qu’elles ne puissent pas rejeter les cellules humaines que nous implanterons.