Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-01 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-439337)
1 404 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Génétiquement modifiées, elles reçoivent du tamoxifène par la nourriture et par injections pour supprimer un récepteur dans la prostate, une partie développant des lésions pré-cancéreuses puis des adénocarcinomes. Le porteur indique qu’elles sont tuées selon un calendrier échelonné, jusqu’à quinze mois après induction, pour prélever la prostate, et qu’une euthanasie intervient en cas de perte de plus de 20 % du poids. Il affirme que son projet « nécessite » un modèle in vivo, aucun modèle in vitro ne reproduisant la complexité des communications cellulaires de la prostate.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le récepteur des androgènes et le récepteur des glucocorticoïdes jouent un rôle très important dans la prostate saine et le cancer de la prostate. Des données suggèrent que ces deux récepteurs ont un mode de fonctionnement similaires, c’est pourquoi nous souhaitons comprendre si la perte de l’un de ces récepteurs peut être compensée par l’autre. Afin de répondre à cette question, nous avons établi des souris génétiquement modifiées où l’expression du récepteur des androgènes ou du récepteur des glucocorticoïdes peut être spécifiquement délété dans la prostate saine ou dans un modèle de cancer de la prostate. Ainsi, avec ces souris nous pourrons étudier l’impact de la perte du récepteur des androgènes ou du récepteur des glucocorticoïdes dans la prostate saine ou dans un modèle de cancer de la prostate. Une meilleure compréhension du mode d’action de ces deux récepteurs est importante afin de pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le cancer de la prostate, qui représente aujourd’hui la deuxième cause de mortalité par cancer.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, le traitement de référence du cancer de la prostate métastatique consiste à bloquer toute activation de la voie de signalisation du récepteur des androgènes. Cependant, après 12 à 18 mois, la plupart des patients rechutent et développent une résistance à cette thérapie. De plus, des glucocorticoïdes sont administrés aux patients ayant un cancer de la prostate afin d’améliorer leur qualité de vie (contrôle de la douleur / diminution des effets secondaires). Toutefois, de plus en plus de données suggèrent que l’administration de glucocorticoïdes pourrait stimuler la croissance tumorale. Ainsi, il s’avère important de mieux comprendre le mode d’action du récepteur des androgènes et du récepteur des glucocorticoïdes et leur interconnexion dans la prostate sous des conditions physiologiques et dans le cancer de la prostate. Cette étude est importante afin de pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le cancer de la prostate, qui est aujourd’hui la deuxième cause de mortalité par cancer.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les souris de ce projet seront nourries avec de la nourriture tamoxifène. De plus, la première semaine une injection de tamoxifène en intrapéritonéale (c’est-à-dire dans la cavité abdominale) par jour pendant 5 jours sera réalisée. Il s’agit de la seule intervention réalisée chez ces souris avant leur euthanasie après 1 mois, 3 mois, 5 mois, 6 mois, 9 mois et 15 mois (temps de cinétique pouvant varier en fonction de l’étude pilote).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, nous souhaitons étudier l’impact de la perte du récepteur des androgènes et des glucocorticoïdes dans la prostate saine et le cancer de la prostate. Nous disposons donc au laboratoire de souris génétiquement modifiées où l’expression de ces deux récepteurs peut être spécifiquement délétés dans la prostate à l’aide d’une molécule appelée tamoxifène. Les souris seront nourries avec de la nourriture contenant du tamoxifène et injectées en intrapéritonéale (c’est-à-dire dans la cavité abdominale) avec du tamoxifène pendant 5 jours. Le site d’injection du tamoxifène sera surveillé chaque jour, et désinfecté si besoin. De plus, les souris seront pesées afin de vérifier une absence de perte de poids suite au nourrissage avec la nourriture contenant du tamoxifène. Cependant, au laboratoire, nous réalisons souvent ce type de traitement et n’attendons pas d’effet indésirables notables à ce stade. Concernant l’étude du rôle du récepteur des androgènes et des glucocorticoïdes dans la prostate sous des conditions physiologiques, nos connaissances actuelles sur la fonction de ces deux récepteurs nous mènent à penser qu’aucun effet indésirable n’est attendu chez ces souris. Concernant l’étude du rôle du récepteur des androgènes et du récepteurs des glucocorticoïdes dans le cancer de la prostate, nous nous attendons à ce que les souris développent des lésions pré-cancéreuses 2 mois après l’injection au tamoxifène, dont certaines pourraient évoluer en adénocarcinomes 8 – 10 mois après injection de tamoxifène. Toutefois, nos connaissances actuelles concernant le rôle du récepteur des androgènes et du récepteur des glucocorticoïdes dans le cancer de la prostate suggèrent que l’apparition d’adénocarcinomes pourrait être retardée suite à la délétion de ces récepteurs, comparé à notre modèle de cancer de la prostate chez la souris. Pour cette partie, les souris seront euthanasiées au plus tard 15 mois après induction au tamoxifène.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après traitement au tamoxifène (nourrissage + injection en intrapéritonéale (c’est-à-dire dans la cavité abdominale)), l’ensemble des souris seront euthanasiées selon une cinétique définie à l’issue de l’étude pilote réalisée sur un petit nombre de souris. La prostate sera alors collectée pour y effectuer l’ensemble des analyses nécessaires à la bonne mise en œuvre du projet de recherche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet de recherche vise à comprendre le rôle du récepteur des androgènes et du récepteurs des glucocorticoïdes dans la prostate saine et le cancer de la prostate. Au sein d’une prostate saine, les communications entre les cellules épithéliales et cellules stromales sont importantes au bon fonctionnement de la prostate. De plus, les communications entre le microenvironnement tumoral et les cellules cancéreuses prostatiques jouent un rôle crucial dans le développement et la progression du cancer de la prostate. A ce jour, aucun modèle ne permet d’étudier une telle complexité in vitro. C’est pourquoi, notre projet nécessite d’utiliser un modèle in vivo afin que l’ensemble de ces facteurs soient pris en compte. Toutefois, des études in vitro seront réalisées dans la mesure du possible (i.e. interaction protéine-ADN pourront être validée in vitro, génération d’organoïdes et utilisation de lignées cancéreuses de la prostate pour certaines analyses moléculaires).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de souris nécessaires pour nos expériences a été déterminé de façon à obtenir des résultats publiables et significatifs à l’aide de tests statistiques adaptés en fonction des expériences réalisées. Il n’est pas rare d’observer une forte hétérogénéité entre des souris du même groupe. En effet, il peut s’avérer nécessaire d’éliminer un échantillon de l’analyse car il possède une réponse différente des autres souris. Afin de réduire au mieux le nombre d’animaux utilisés dans ce projet, nous commencerons notre étude par une cinétique pilote avec un petit nombre de souris (5 souris par génotype). Cette cinétique nous permettra de raffiner notre étude mais également de réduire le nombre d’animaux utilisés dans le cas où le point limite serait atteint plus tôt que prévu. Par ailleurs, cette cinétique nous permettra de déterminer les temps les plus intéressants à utiliser pour les analyses plus approfondies et ainsi éviter d’utiliser des souris inutilement sur des temps d’étude qui n’aboutirait pas à un résultat convaincant. Notre expertise en expérimentation animale nous a permis de définir au mieux le nombre d’animaux qui sera utilisé pour cette étude. De plus, de manière à réduire le nombre d’animaux utilisés, lorsque cela sera possible, une même prostate sera utilisée pour plusieurs expériences (par exemple, recherche de différents marqueurs biologiques sur une même prostate).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un souci de raffinement, une cinétique pilote sera réalisée avec un petit nombre de souris afin d’éviter toute souffrance inutile des animaux. Cette cinétique nous permettra d’évaluer la vitesse d’évolution des lésions pré-cancéreuses dans nos nouvelles lignées de souris, et donc de supprimer des temps trop tardifs qui pourraient altérer le bien être de l’animal. Durant toute l’étude, tous les animaux utilisés pour ces expérimentations seront observés tous les jours par le personnel de l’animalerie. De plus, l’état de chaque souris sera référencé deux fois par semaine dans un tableau comprenant des indicateurs comportementaux et physiologiques permettant de détecter la souffrance des animaux. Les paramètres utilisés seront le poids, la posture de l’animal, l’état de son pelage, son activité. Par exemple, si l’animal présente un dos vouté, un pelage hérissé ou est inactif après stimulation, ces observations seront référencées dans le tableau. Ces indicateurs nous permettront d’anticiper toute souffrance inutile, et d’intervenir au plus vite afin d’améliorer le bien-être de l’animal. Si l’un des animaux atteint le point limite, celui-ci sera immédiatement euthanasié par dislocation cervicale. De plus, en cas de diminution de plus de 20% du poids corporel sur une semaine, une euthanasie par dislocation cérébrale sera réalisée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A ce jour, la souris représente un modèle de choix pour notre étude en raison de : -Temps de gestation court, nous permettant d’avoir de larges cohortes contribuant à l’obtention de résultats significatifs. -L’Histologie de la prostate murine et humaine est similaire (présence de glandes et canaux constitués d’un épithélium composé de cellules luminales, basales et neuroendocrines). -Notre modèle de cancer de la prostate chez la souris présente la même cinétique de développement tumoral que celle observée chez l’homme (lésions pré-cancéreuses évoluant en adénocarcinomes). -Le système immunitaire chez la souris est proche du système immunitaire chez l’homme avec une immunité innée et adaptative, ce qui est crucial pour la mise en œuvre de notre projet d’étude. -Les voies de signalisation et gènes exprimés dans la prostate sont similaires chez l’homme et chez la souris. Les animaux utilisés seront adultes. Ils seront traités au tamoxifène à 8 semaines et sacrifié comme indiqué après 1 mois, 3 mois, 5 mois, 6 mois, 9 mois et 15 mois. Cette cinétique pourra être ajustée en fonction de l’étude pilote réalisée dans un premier temps sur un petit nombre de souris. Cette cinétique est importante pour étudier le rôle de AR et GR dans le développement et la progression du cancer de la prostate.