Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-705020)
3 600 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Souvent humanisées ou immunodéficientes, elles reçoivent des injections répétées et jusqu’à 5 à 10 prélèvements sanguins par semaine, puis un prélèvement terminal d’organes, pour valider des modèles inscrits au catalogue de la société genOway. Le porteur indique que les prélèvements et injections répétés peuvent causer des douleurs et que les études de toxicité peuvent dégrader l’état général des animaux, une crème anesthésiante étant appliquée par endroits. Il affirme qu’aucune alternative non animale n’existe pour la pharmacocinétique et la toxicité, ces mécanismes ne pouvant selon lui être reproduits hors d’un animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des modèles animaux génétiquement modifiés, exprimant des cibles thérapeutiques humaines ou reconstitués avec un système immunitaire humain sont développés pour la réalisation d’études précliniques transposables à l’homme et la sélection de nouveaux composés thérapeutiques innovants pour le cancer, les maladies infectieuses, les maladies inflammatoires. Leur validation avant commercialisation passe par l’évaluation de composés thérapeutiques commercialisé ou en développement pour montrer la pertinence des observations faites, comparé à ce qui est déjà décrit chez l’homme. Des études de preuves de concept sont réalisées dans ces modèles animaux pour démontrer leur pertinence et faire ensuite des criblages à plus large échelle, choisir la dose optimale du composé et/ou son schéma d’administration. Le projet décrit des études de pharmacocinétique évaluant la durée de vie d’un composé thérapeutique et sa vitesse d’élimination entre autres. La durée de vie d’un composé est un paramètre majeur de l’activité d’un nouveau traitement. Ce projet décrit aussi des études préliminaires de toxicité de nouveaux composés thérapeutiques dans des modèles animaux mimant des éventuels effets indésirables chez l’homme. Dans ces études, de nouveaux composés thérapeutiques ou des composés déjà connus seront administrés, des prélèvements de sang à différents temps après l’administration des composés seront réalisés pour mesurer la quantité de composé présente dans le sang ou détecter des facteurs liés à une éventuelle toxicité. Les souris recevront une ou plusieurs injections (maximum 3/semaine), ces dernières durant au maximum 1 minute chacune. Selon la voie d’injection les souris seront anesthésiées avant l’injection. Les prélèvements de sang seront au maximum de 5 à 10/semaine/souris suivis d’1 ou 2 semaines de repos sans prélèvement. Chaque prélèvement dure au maximum 1 minute. En fin d’études, les animaux seront euthanasiés pour analyser certains organes pouvant étudier la toxicité éventuelle du composé testé et sa durée de vie. La règle des 3R sera respectée en limitant au maximum le nombre d’animaux utilisés au strict nécessaire pour assurer les analyses souhaitées et la pertinence des informations scientifiques recherchées. Les procédures envisagées n’entraineront pas de souffrance aigue et longue. En cas de souffrance passagère, des analgésiques/anesthésiants locaux ou oraux seront administrés. L’environnement des animaux sera enrichi.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet décrit ici vise à permettre la validation de nouveaux modèles animaux expérimentaux, rendus translationnels par l’humanisation de certaines cibles ou du système immunitaire des souris ou de facteurs impliqués dans la pharmacocinétique de composés thérapeutique. La validation de ces modèles permettra de les proposer dans le catalogue de genOway pour qu’ils soient à la disposition des équipes développant de nouveaux composés thérapeutiques. Cela permettra une évaluation translationnelle de leurs innovations thérapeutiques. Ces études d’évaluation de nouveaux composés thérapeutiques pourront aussi être conduites à genOway et sont décrites ici. Ces études permettront de faire avancer la recherche biolmédicale et de sélectionner les meilleurs candidats thérapeutiques pour de futurs développements cliniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La nature des procédures inclues dans le projet nécessite des prélèvements sanguins multiples. Ces derniers peuvent être source de douleurs de courte durée, surtout s’ils sont répétés sur le même site de prélèvement. Les effets douloureux devraient être limités à quelques minutes ou heures. Un prélèvement sanguin tel que dure au maximum 1 minute. Les voies de prélèvements sanguins pourront être modifiées afin d’éviter une trop grande répétition au même site, tout apparition de dommages sur la peau ou de dommage de la veine, entrainera aussi un changement de site de prélèvements voire de voie. Enfin une crème anesthésiante pourra être appliqué avant les prélèvements pour limiter la douleur occasionnée. Dans certains cas, les administrations de composés pourront aussi être répétées et ces administrations répétées selon la voie choisie et si le site d’administration est conservé peuvent conduire à une souffrance passagère. Les effets douloureux devraient être limités à quelques minutes ou heures. La durée d’une injection n’excède jamais 1 minute. Dans la mesure du possible, le site d’administration sera changé entre 2 administrations et/ou l’application en local d’une crème anesthésiante sera réalisée afin de limiter lasouffrance animale. Dans le cas des études préliminaires de toxicité aigue ou chronique, la toxicité éventuelle des composés testés peut conduire à une dégradation de l’état général de l’animal pouvant se traduire par une modification du comportement, une perte de poids, une baisse ou une hausse de température. En cas de toxicité aigue, ces effets seront de courtes durée (24 à 72h). En cas de toxicité chronique, ces effets peuvent apparaitre plus tardivement et durer plus longtemps. Tous ces paramètres seront suivis quotidiennement pour ce type de procédures et les critères de points limites seront appliqués afin de veiller à ne pas laisser souffrir les animaux. Un analgésique par voie orale pourra être administré en cas de signes cliniques de souffrance avant l’atteinte des points limites.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La nature des procédures inclues dans le projet nécessite des prélèvements sanguins multiples. Ces derniers peuvent être source de douleurs, surtout s’ils sont répétés sur le même site de prélèvement. Les effets douloureux devraient limités à quelques minutes ou heures. Les voies de prélèvements sanguins pourront être modifiées afin d’éviter une trop grande répétition au même site, tout apparition de dommages sur la peau ou de dommage de la veine, entrainera aussi un changement de site de prélèvement voire de voie. Enfin une crème anesthésiante pourra être appliquée avant les prélèvements pour limiter la douleur occasionnée. Dans certains cas, les administrations de composés pourront aussi être répétées et ces administrations répétées selon la voie choisie et si le site d’administration est conservé peuvent conduire à une souffrance passagère. Les effets douloureux devraient être limités à quelques minutes ou heures. Dans la mesure du possible, le site d’administration sera changé entre 2 administrations et/ou l’application en local d’une crème anesthésiante sera réalisée afin de limiter la souffrance animale. Dans le cas des études préliminaires de toxicité aigue ou chronique, la toxicité éventuelle des composés testés peut conduire à une dégradation de l’état général de l’animal pouvant se traduire par une modification du comportement, une perte de poids, une baisse ou une hausse de température. En cas de toxicité aigue, ces effets seront de courtes durée (24 à 72h). En cas de toxicité chronique, ces effets peuvent apparaitre plus tardivement et durer plus longtemps. Tous ces paramètres seront suivis quotidiennement pour ce type de procédures et les critères de points limites seront appliqués afin de veiller à ne pas laisser souffrir les animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort en fin de procédure afin de permettre des analyses sur les différents organes et compléter les observations faites sur le sang au cours de la procédure.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas d’alternative non animales dans ce domaine car les études de pharmacocinétique et de toxicité préliminaire font intervenir des mécanismes physiologiques complexes qui ne peuvent être reproduits en dehors d’un être animal. Ces études doivent être conduites sur des animaux vivants afin de reproduire et prédire ce qu’il pourra se passer dans un être humain à qui sera administré les composés thérapeutiques ultérieurement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisés par lot est calculé pour obtenir des résultats qui soient statistiquement interprétables. Les volumes de prélèvements de sang seront limités pour obtenir la quantité nécessaire mais sans excès de sérum afin de faire les mesures voulues. Cela doit permettre de prélever plusieurs fois le même animal, dans la limite des règles d’éthique et limiter ainsi le nombre d’animaux par étude. Le nombre de souris ne sera augmenté que quand les volumes nécessaires seront trop élevés d’un point de vue éthique pour être fait sur les mêmes animaux tout au long de l’étude. Enfin, dans la mesure du possible, à la place d’animaux non traités qui seraient en plus dans les études, nous réaliserons un prélèvement avant l’administration des composés d’intérêt afin d’avoir un niveau basal des paramètres mesurés et ainsi réduire le nombre d’animaux utilisés. En fin d’étude à la mise à mort des animaux, plusieurs organes pourront être prélevés pour faire diverses explorations et ainsi mutualiser l’utilisation des animaux pour explorer différents questions et paramètres au sein de la même expérience et ainsi limiter le nombre global d’animaux utilisés pour répondre à la question scientifique posée en évitant les répétitions trop nombreuses des expériences.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre des études décrites ici, les animaux seront surveillés quotidiennement. Une crème anesthésiante pourra être appliquée au site d’injection en cas d’injection répétées sans changement de site et dans la mesure du possible, les injections répétées seront faites en changeant régulièrement de site d’injection pour limiter la douleur. Cette même crème pourra être appliquée pour les prélèvements sanguins répétés. Là encore le site de prélèvement voire la voie pourront être modifiés dans la mesure du possible et en cas d’apparition de lésion cutanée et de dommages au niveau de la veine prélevée. En cas de lésion, des soins seront réalisés (désinfectant et cicatrisantcutané) et l’évolution sera surveillée avec application des points limites le cas échéant. Lors des études préliminaires de toxicité, un monitoring clinique régulier et fréquent avec l’établissement d’un score clinique et la mesure fréquente de la température et du poids de l’animal vise à détecter au plus tôt des manifestations cliniques de la toxicité éventuelle des composés testés. L’apparition de ces signes conduira à une surveillance accrue des animaux concernés. En cas de signe de souffrance, un analgésique pourra être administré dans l’eau de boisson. En cas d’atteinte de signes cliniques sévères (point limite) ou de la combinaison de 3 signes cliniques modérés, les animaux concernés seront mis à mort pour limiter leur souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
LLe rongeur par sa taille et sa manipulation aisée, est un modèle de choix pour l’humanisation de certaines cibles thérapeutiques, l’humanisation du système immunitaire par reconstitution ou l’humanisation de facteurs intervenant dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de certains composés thérapeutiques. Aujourd’hui les conditions zootechniques et le niveau d’ingénierie génétique sont tels que la construction à façon de lignées profondément immunodéficientes ou présentant l’humanisation d’une ou plusieurs cibles thérapeutiques est possible. Ces animaux permettent des avancées majeures dans la compréhension des maladies humaines et de sélectionner des thérapies adaptées et performantes.Les souris humanisées pour certaines cibles thérapeutiques ou facteurs seront utilisées dans ces procédures dès l’âge de 6 semaines et jusqu’à un âge d’environ 16 semaines. En effet, il faut que les souris inclues dans ces études soient suffisamment matures notamment d’un point de vue du système immunitaire pour que les résultats observés soient pertinents. Les souris humanisées pour leur système immunitaire seront utilisées à un âge de 16 à 30 semaines, afin que la reconstitution du système immunitaire humain soit établie et stable, ce que nous avons précédemment établi pour la tranche d’âge citée ici. Les souris génétiquement modifiées pour les cibles ou facteurs humains seront utilisées dans ces procédures dès l’âge de 6 semaines et jusqu’à un âge d’environ 16 semaines. En effet, il faut que les souris inclues dans ces études soient suffisamment matures notamment d’un point de vue du système immunitaire pour que les résultats observés soient pertinents. Les souris BRGSF-HIS seront utilisées à un âge de 16 à 30 semaines, afin que la reconstitution du système immunitaire humain soit établie et stable, ce que nous avons précédemment établi pour la tranche d’âge citée ici.