Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-496282)
52 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent du tamoxifène par différentes voies, dont l’injection dans la cavité abdominale, trois fois à deux jours d’intervalle, avec prélèvements sanguins sous sédation, avant d’être tuées pour analyse des organes. Le porteur indique que l’injection abdominale de tamoxifène provoque une péritonite systématique et une inflammation douloureuse souvent négligée. Il présente ce travail comme un projet de raffinement destiné à établir des recommandations pour les nombreuses souris soumises chaque année à ce type d’administration, ces mêmes souris étant ici tuées pour le documenter.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le tamoxifène est un anticancéreux majeur utilisé en particulier pour le contrôle du cancer du sein chez la femme. Chez la souris, des constructions génétiques ont été créées pour permettre l’induction d’une modification génétique suite à une administration de tamoxifène. Il s’agit là d’un outil génétique très utilisé pour générer une modification génétique à un moment précis. L’induction de cette modification génétique par le tamoxifène nécessite une dose importante, sur plusieurs jours. Le tamoxifène est une molécule soluble dans les lipides très bien absorbée par voie orale, ce qui permet de l’administrer par l’alimentation ou par gavage. Cependant, à l’échelle mondiale et notamment en France, le tamoxifène est la plupart du temps injecté, à plusieurs reprises, dans la cavité abdominale après dissolution dans une huile (huile de maïs le plus souvent). Or en bonnes pratiques vétérinaires, un excipient huileux n’est pas censé être injecté dans la cavité abdominale et notre expérience personnelle de vétérinaires en animalerie nous a amenées à observer une péritonite systématique, clinique ou subclinique, chez tous les animaux injectés avec du tamoxifène dans la cavité abdominale, même une seule fois. Il s’agit là d’une cause de douleur, souvent négligée, et d’une cause d’inflammation systémique, susceptible d’interférer avec la question scientifique posée. Nous souhaitons donc conduire une étude robuste documentant les effets inflammatoires de l’injection dans la cavité abdominale de tamoxifène, comparés à ceux générés par d’autres voies d’administration, également décrites dans la littérature pour leur efficacité et a priori moins délétères, à savoir la voie sous-cutanée, orale et transdermique, afin de permettre d’établir des recommandations pour une utilisation du tamoxifène chez la souris qui respecte au mieux le bien-être des animaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet a pour but de démontrer le risque d’interférence scientifique et de réduction du bien-être des souris suite à l’injection dans la cavité abdominale de tamoxifène et de proposer des voies d’administration alternatives, connues dans la littérature pour être également efficaces, et qui ne présenteront pas ces inconvénients. La publication de ces résultats permettra d’éditer des recommandations en matière d’administration du tamoxifène afin d’améliorer la condition des souris impliquées dans des stratégies de recombinaison induite par le tamoxifène, ce qui correspond à un grand nombre d’animaux chaque année dans un pays comme le nôtre. Il s’agit donc d’un projet de raffinement destiné aux souris.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront les interventions suivantes : – Administrations d’une solution soit dans la cavité abdominale, soit par voie sous-cutanée, soit par gavage, soit par application transdermique. Ces administrations seront réalisées 3 fois à 2 jours d’intervalle et chaque administration durera environ 30 secondes. – Si besoin d’une sédation ou d’une anesthésie pour ces administrations, elles seront induites par une injection sous-cutanée puis une seconde injection sous-cutanée sera réalisée pour induire le réveil (environ 30 secondes par injection). – Deux prélèvements de sang seront réalisés à 2 semaines d’intervalle à la veine mandibulaire, avec sédation et analgésie. La sédation avec analgésie sera induite par une injection sous-cutanée (environ 30 secondes pour l’injection) et sera effective en 10 min environ. Le prélèvement de sang durera alors environ 30 secondes. Une seconde injection sous-cutanée d’un antagoniste permettra le réveil de l’animal. – Avant la mise à mort en fin de procédure, les animaux recevront une sédation avec analgésie via une injection sous-cutanée (environ 30 secondes pour l’injection) qui sera effective en 10 min environ.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les gestes de prélèvements et d’administration seront susceptibles de causer un stress et une douleur légers aux animaux. Les composés injectés seront susceptibles de créer une inflammation potentiellement douloureuse, d’intensité modérée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort pour récupérer les prélèvements nécessaires à de nombreuses analyses anatomopathologiques et biochimiques qui permettront d’évaluer les effets inflammatoires des différentes administrations.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La démonstration des effets inflammatoires de l’injection dans la cavité abdominale de tamoxifène et de l’intérêt potentiel de voies d’administration alternatives nécessite d’utiliser des organismes entiers pour caractériser les lésions des organes et l’inflammation au niveau sanguin. L’étude sera réalisée chez la souris, espèce-cible de l’utilisation du tamoxifène, qui bénéficiera donc directement de l’étude menée.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de groupes et sous-groupes proposé a été pensé pour répondre au plus près aux attentes des chercheurs quant à la démonstration des effets inflammatoires de l’injection dans la cavité abdominale de tamoxifène et à la proposition de voies alternatives. Au sein de chaque sous-groupe, le nombre d’animaux utilisé est aussi réduit que possible, tout en permettant d’atteindre une pertinence statistique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront stabulés en portoirs à cages ventilées, dans des pièces dont la température et l’hygrométrie sont contrôlées, monitorées et fidèles à la réglementation. Les animaux auront un accès ad libitum à la nourriture et à l’eau. Le cycle d’éclairage est de 12h par jour. Le comportement des mâles est particulièrement surveillé et en cas de bagarre grave amenant à des plaies, le mâle agresseur est séparé de ses congénères et ses congénères sont pris en charge de manière adaptée (mise à mort compassionnelle si blessures trop graves, soins dans les autres cas). Le milieu est enrichi avec des lanières de papier Kraft ou du coton, un bâton de bois à ronger et une maison en carton. Pour éviter une réponse de stress induite par les divers tests, les animaux seront habitués dès leur plus jeune âge à être manipulés régulièrement, le plus en douceur possible. Tous les gestes seront réalisés avec une attention très forte au respect physique et émotionnel des animaux. Des points limites ont été établis et seront constamment évalués en observant individuellement les animaux chaque jour, week-ends et jours fériés inclus. Tout dépassement des points limites sera suivi d’une action correctrice, au besoin pharmacologique, et en cas d’absence de bénéfice, nous procèderons à la mise à mort compassionnelle de l’animal. Le suivi des animaux sera conduit par un personnel autorisé et compétent pour reconnaître, quantifier et atténuer ou supprimer les signes de douleur ressentie par les animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est l’espèce-cible de ce projet de raffinement. En effet, cette espèce pour laquelle de nombreux outils génétiques ont été développés est celle utilisée pour des modifications génétiques induites par l’administration de tamoxifène. Les animaux utilisés auront entre 2 et 4 mois, soit un âge classique pour une modification génétique induite par le tamoxifène par des équipes de recherche.