Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-05-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-043519)
1 000 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Porteuses d’une mutation reproduisant une maladie inflammatoire humaine, elles reçoivent des composés jusqu’à deux fois par jour pendant douze semaines, avec cinq à neuf prélèvements sanguins au sinus rétro-orbital et des prélèvements urinaires. Le porteur indique que le phénotype dommageable, avec gonflement des ganglions et lésions tissulaires, s’installe vers vingt semaines, et que les composés testés peuvent induire un inconfort. Il affirme que le recours à un modèle animal est « indispensable » pour juger de l’efficacité d’un composé après une phase in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chez l’homme, la maladie à IgG4 est une maladie fibro-inflammatoire systémique à médiation immunitaire. Elle se présente sous forme de dysfonctionnement d’organe ou de lésions avec infiltration lympho-plasmacytique dans un ou plusieurs organes (principalement entre autres dans les reins et les poumons) avec des symptômes relatifs à l’organe atteint. Elle peut entraîner une défaillance d’un ou plusieurs organes voire la mort si elle n’est pas traitée. Un taux élévé d’immunoglobulines caractérise également cette pathologie. L’objectif du projet est la découverte de médicament présentant des avantages thérapeutiques par rapport à l’offre médicamenteuse actuelle, capables de contrer l’augmentation des immunoglobulines permettant ainsi de diminuer la gravité des signes cliniques. Par extension, certaines maladies auto-immunes (i.e. Lupus érythémateux disséminé) pourraient également bénéficier de ces thérapies. Pour ce faire, le projet utilisera des souris homozygotes pour la mutation LATY136Fqui récapitule bon nombre des caractéristiques de la pathologie humaine.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’y a actuellement pas de traitement spécifique de la maladie associée aux IgG4 mais les corticoïdes voire des immunosuppresseurs, permettent la régression des infiltrats inflammatoires et donc des symptômes de la maladie. L’objectif du projet est la découverte d’autres options thérapeutiques capables de contrer l’augmentation des immunoglobulines permettant ainsi de diminuer la gravité des signes cliniques. Par extension certaines maladies auto-immunes (i.e. SLE) pourraient également bénéficier de ces thérapies.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1/ Administration des composés à tester ou de leur solvant, par voie orale ou sous-cutanée ou intra-veineuse ou intra-péritonéale, une à deux fois par jour pendant un maximum de 12 semaines sous un volume de 5 à 10mL/kg en fonction de la voie d’administration 2/ en fonction de la durée de l’étude, 5 à 9 prélèvements sanguins à la veine sub-mandibulaire ou au sinus rétro-orbital (sous anesthésie à l’isoflurane et après application locale d’analgésique) 3/ lors des études longues, au maximum 9 prélèvements urinaires (dont un au moment du sacrifice) seront obtenus par mixtion spontanée (espacés d’une semaine) 3/ Au maximum 8 prélèvements urinaires pour les études longues
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les signes physiologiques des homozygotes apparaissent à partir de 4 semaines d’âge (adénomégalie, lésions tissulaires) et s’amplifient au cours du temps jusqu’à atteindre un phenotype dommageable aux alentour de 20 semaines. Les composés administrés peuvent induire un inconfort. La dose pourra alors être diminuée pour l’ensemble du groupe traité. L’arrêt temporaire ou définitif du traitement pour ce groupe peut être envisagé tout en continuant l’étude pour les autres groupes. Si ces mesures ne fonctionnent pas, une mise à mort anticipée sera envisagée (avis vétérinaire). Des prélèvements sanguins seront effectués : 5 à 9 en fonction de la durée de l’étude. Au maximum, 8 prélèvements urinaires par mixion spontanée seront effectués lors des études longues (espacés d’une semaine).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de la procédure expérimentale, des analyses sur les organes étant nécessaires pour mesurer l’efficacité des molécules testées.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après une phase de test d’évaluation d’efficacité in vitro permettant la sélection des meilleurs candidats, l’utilisation de modèles animaux mimant les pathologies humaines est indispensable pour juger de l’efficacité d’un nouveau composé
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle utilisé étant bien décrit dans la littérature, la mise au point sera ainsi limitée. Nous travaillerons sur des groupes homogènes au moment de leur inclusion dans l’étude, afin de limiter la variabilité intergroupe au seul effet du paramètre testé et générer des résultats reproductibles. Le nombre de souris utilisées par groupe sera réduit au minimum tout en permettant une analyse statistique. Une analyse statistique rétrospective permettra de calculer le nombre nécessaire et suffisant d’animaux par groupe afin d’obtenir pour chaque paramètre étudié une puissance de 80% et alpha=0.05.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire le stress, une acclimatation d’au moins 4 jours sera réalisée avant l’entrée en étude. Les animaux seront hébergés dans un environnement contrôlé en continu (température, pression, hygrométrie, renouvellement d’air, alternance jour/nuit) relié à un système d’alarme. La densité dans les cages sera en conformité avec les recommandations et autant que possible, les groupes d’animaux dans les études resteront ceux formés pendant l’acclimatation. Les animaux et leurs conditions d’hébergement (environnement, nourriture, eau de boisson) seront sous surveillance quotidienne. L’environnement des animaux sera enrichi à leur arrivée et pendant toute la période d’acclimatation (par exemple, maisons en carton, carrés de coton et feuilles de cellulose). Il sera toutefois adapté en cas de signes d’atteintes pulmonaires (élimination des sources de poussières), ou rénale (avec une litiére absorbante). La bonne connaissance de ce modèle décrit dans la littérature permettra de raffiner et d’anticiper le développement de la maladie chez l’animal et donc d’anticiper la mise à mort éthique selon des critères d’interruption prédéfinis. Afin de limiter au maximum la souffrance et l’angoisse pouvant être infligées aux animaux, une surveillance journalière ainsi que des points limites précoces et spécifiques à ce modèle ont été établis conduisant à l’arrêt temporaire des traitements ou au sacrifice anticipé de l’animal. Lors de la mise à mort les animaux seront placés sous anesthésie profonde à l’isoflurane.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale utilisée est la souris, notamment une souche portant la mutation LATY136F, caractérisée et décrite dans la littérature par plusieurs équipes. Nous nous appuierons sur de la bibliographie solide et sur un modèle déjà bien documenté afin d’éviter l’utilisation d’un nombre excessif d’animaux pour la mise au point. Nous utiliserons des animaux entre 4 et 16 semaines d’âge suivant l’objectif de l’étude : effet des molécules sur les taux d’IgG1 et IgE ou caractérisation de l’impact de la diminution du taux d’immunoglobulines sur les atteintes tissulaires et fonctionnelles à long terme.