Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-05-17 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-245526)
4 464 animaux non-humains, 3 168 souris et 1 296 rats, vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une colite est provoquée par voie intra-rectale sous anesthésie ou par l’eau de boisson, puis les molécules à tester sont administrées par gavage, pour cribler des candidats médicaments anti-inflammatoires. Le porteur indique que l’induction de la maladie provoque une diarrhée sévère, une perte de poids et un prolapsus rectal, la mise à mort intervenant notamment au-delà de 20 % de perte de poids. Sur le remplacement, il affirme que ce modèle d’organisme entier est « indispensable » et qu’aucun modèle cellulaire ne reproduit les procédures.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet se focalise sur l’étude des maladies inflammatoires de l’intestin : la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique qui sont des maladies inflammatoires du côlon causées par plusieurs facteurs génétiques et environnementaux. Leurs caractéristiques incluent des douleurs abdominales, des diarrhées et la détérioration de l’état général du patient (fatigue chronique et perte de poids). L’inflammation de l’intestin résulte d’une réponse immunitaire inappropriée de l’épithélium aux bactéries présentes dans la flore intestinale. La colite expérimentale peut être induite par l’administration dans l’eau de boisson ou l’administration intrarectale de différents composés; ces deux modèles sont simples et offrent un degré élevé d’uniformité et de reproductibilité de la plupart des lésions dans le côlon distal. Ces modèles sont souvent utilisés pour induire une forme de colite chez la souris ou chez le rat qui imite les caractéristiques cliniques et histologiques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Ce projet d’étude préclinique se concentre sur le potentiel de traitements de maladies inflammatoires de l’intestin. Les molécules anti- inflammatoires que nous testons font partie de programmes de recherche impliquant des étapes de validation de l’efficacité in vitro sur des modèles d’inflammation (par exemple, screening dans des lignées de macrophages) et des étapes de validation de l’efficacité in vivo nécessitant des études modèle et espèce indépendantes. Préalablement aux études in vivo, des études de toxicité aiguë et répétée seront réalisées si besoin pour déterminer la dose de traitement à administrer. Différentes espèces de souris et de rats pourront être utilisées en fonction des sous-familles de molécules anti-inflammatoires étudiées et des connaissances décrites dans la littérature.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet en général se focalise sur l’étude et la validation, dans un contexte physiopathologique pertinent, de l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques ou de molécules déjà approuvées pour une autre indication pouvant avoir un effet dans la colite. Les retombées attendues incluent le screening in vivo de molécules efficaces, l’étude si besoin de leur mécanisme d’action et l’évaluation des meilleurs candidats avant une éventuelle utilisation en clinique chez l’homme. Ainsi, nos études permettront de trouver potentiellement des médicaments dont les effets seraient supérieurs aux molécules de référence déjà existantes.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour le modèle induit par administration intra-rectale, les animaux seront pris en contention pour administrer le mélange anesthésiant afin de réaliser la procédure sur animal endormi. Pour toutes les procédures, les animaux seront pris en contention pour administrer le traitement à tester. Le mode d’administration et la périodicité du traitement dépendra de la formulation de celui-ci, mais la voie préférentielle sera l’administration intra-gastrique (gavage). A la fin de la procédure, les animaux seront mis à mort selon les méthodes réglementaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Du fait de l’induction de la maladie, l’animal va développer une diarrhée sévère, une perte de poids et un prolapsus rectal. Nous n’attendons pas de nuisance liée à l’administration des traitements (doses non toxiques).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Euthanasie : le colon sera prélevé, mesuré et pesé et conservé pour réaliser des analyses histologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet se focalise sur deux modèles expérimentaux de colite nécessitant l’utilisation d’un modèle animal. Ce système est indispensable pour reproduire la physiologie du système digestif d’un organisme entier. Il n’existe pas de modèle cellulaire reproduisant nos procédures expérimentales.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour nos expérimentations, nous avons prévu le nombre nécessaire et suffisant d’animaux, pour garder une puissance statistique dans le traitement des résultats et pour avoir le nombre de contrôles internes suffisant, afin de pouvoir conclure sur la toxicité du traitement. L’analyse statistique pour comparer les groupes sera à l’aide d’un test non paramétrique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure avec administration intra-rectale se fera sous anesthésie générale afin de bien maîtriser le geste et de supprimer la douleur provoquée par l’intervention. De nombreux paramètres seront enregistrés quotidiennement, au niveau physique et comportemental. Les animaux trouvés dans des conditions moribondes et les animaux montrant une douleur sévère et montrant des signes de détresse (dyspnée, convulsions, plégie…) seront mis à mort immédiatement. Les points limites sont définis selon les Directives de l’OCDE (document ENV/JM/MONO(2000)7) et incluent notamment : une perte de poids supérieure ou égale à 20% par rapport au poids initial, une hypothermie, une absence prolongée de réponse volontaire à un stimulus externe comme le bruit, des problèmes ambulatoires empêchant l’animal d’accéder à la nourriture ou à l’eau/anorexie prolongée, difficulté à respirer, automutilation, blessure ou ulcération de la peau etc. La consistance des fèces sera mesurée tous les 2 jours. Si l’animal présente de fortes souffrances avant la fin de la procédure, il sera euthanasié après concertation avec le référent du comité bien-être des animaux. Nous avons mis en place un tableau de suivi qui permet de définir les points limites adaptés. Si le score total d’un animal, toutes catégories confondues, au cours de l’étude est >7 ou bien si le score dans une seule catégorie est 3, l’animal est euthanasié pour raisons éthiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris et le rat sont les animaux appropriés pour ce modèle. L’utilisation des souris et des rats est reconnue pour ces modèles. Ils développent plusieurs symptômes typiques de la colite, décrits dans la littérature et présentés dans la partie « Nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux ». Pour comprendre l’efficacité potentielle des médicaments testés, il est nécessaire d’utiliser plusieurs modèles avec différents mécanismes d’induction de la colite. De plus, le choix de l’espèce et de la souche conditionne la sévérité de la maladie induite. Les animaux seront âgés de 7-10 semaines. A partir de ce stade, les animaux sont parfaitement formés et matures sexuellement.